вільний доступ

рецензована стаття

Анотація

Актуальність. Зі збільшенням поширеності депресивних розладів зростає попит на застосування антидепресантів. Однією із найпопулярніших фармакологічних груп є селективні  інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Проте, їх використання може бути не завжди безпечним у деяких категорій пацієнтів, серед яких зокрема являються хворі з черепно-мозковими травмами.

Мета. Аналіз основних механізмів негативного впливу СІЗЗС на систему гемостазу у хворих з депресією на тлі черепно-мозкової травми. Пошук шляхів вирішення даної проблеми.

Матеріали та методи. Нами було проаналізовано публікації в таких бібліографічних базах даних, як: Pubmed, Web of Science та Google Scholar за ключовими словами: органічний депресивний розлад, депресія, СІЗЗС, ЧМТ, зміни гемостазу.

Результати. Були наведені загальні відомості про серотонін та його роль як в нейротрансмісії, так і в системі гемостазу. Відображені основні механізми впливу СІЗЗС на внутрішньотромбоцитарний серотонін. Були розглянуті основні фактори ризику використання СІЗЗС у пацієнтів з депресією на тлі ЧМТ. Окрема увага акцентована на застосуванні СІЗЗС при больовому синдромі у пацієнтів наведеної категорії. Запропоновані деякі шляхи вирішення проблеми лікування хворих з депресією на тлі ЧМТ.

Висновки. Альтернативними варіантами тимоаналептиків для пацієнтів з депресією на тлі ЧМТ є застосування інших фармакологічних груп, таких як трициклічні антидепресанти. У разі обов’язкового призначення СІЗЗС, повинна враховуватись можливість взаємодії їх із іншими лікарськими засобами. Пацієнти вказаної групи мають бути попереджені про можливі ризики з боку системи гемостазу.

Актуальність

Сьогодні у сучасній психофармакології широко застосовуються лікарські засоби, тропні до різних нейротрансмітерних систем. Найбільшим попитом серед таких препаратів користуються саме антидепресанти. Це зумовлено істотною перевагою в поширеності депресії серед решти психічних розладів.

За останньою інформацією Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) депресивні розлади є одними із найпоширеніших. В Україні на депресію хворіє близько 2,8 млн. осіб, що еквівалентно 6,3% всієї популяції. Даний показник є найвищім у Європі 18.

Деякі американські дослідники вважають, що рецепти на придбання таких антидепресантів, як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) виписуються з частотою 6 одиниць за секунду, 24/7, впродовж року 17. Проте, не зважаючи на загальну розповсюдженість, доступність та ефективність таких лікарських засобів, існує й деякий негативний вплив, поза їх цільовими властивостями.

Загальні умови нейротрансмісії

Для будь-якої нейросинаптичної передачі, незалежно від виду нейротрансмітерної системи, завжди є характерними наступні фактори: присутність нейротрансмітера в постсинаптичному нейроні та, як правило, нерівномірний розподіл медіатора в нервовій системі. Обов’язковою умовою є наявність у пресинаптичному нейроні молекул – попередників нейротрансмітерів, ферментів його синтезу чи систем специфічного транспорту. А обов’язковою умовою для вилучення медіатора із міжсинаптичної щілини є присутність спеціалізованих інактиваційних систем секретованого медіатора, котрі дозволяють завершити функціонування останнього: ферменти деградації (моноаміноксидаза – МАО), системи зворотного захоплення пресинаптичним нейроном тощо 2. Серотонінергічна система не є виключенням із цих правил.

Серотонін, загальні відомості

Спочатку науковцями була виявлена не власне функція серотоніну 5-гідрокситриптаміну (5-HT) як нейротрансмітера, а тільки те, що ця сполука здатна викликати вазоконстикцію та те, що вона входить до складу тромбоцитів 11. Не зважаючи на те, що самі тромбоцити містять значну кількість 5-НТ, серотонін фактично синтезується у кишківнику, вивільняючись після активації пресинаптичних нейронів і стимуляції ентерохромафінних клітин. Він є проміжним продуктом метаболізму триптофану. Після проникнення до кровоносного русла серотонін секвеструється всередині тромбоцитів натрій-залежними транспортерами серотоніну SERotonin Transporter (SERT), в подальшому потрапляючи до секреторних гранул за допомогою везикулярного транспортеру моноамінів – Vesicular monoamine transporter (VMAT) 15.

До функцій серотоніну входить не лише участь у системі гемостазу. Доведено, що він може інгібувати молекулярну активність конусів росту деяких нейронів. Це свідчить про те, що серотонін грає вагому роль в регуляції нейронної архітектури, окрім його класичної нейротрансмітерної та гемостатичної функцій 10.

Механізм впливу СІЗЗС на внутрішньотромбоцитарний серотонін

Серотонін входить до структури тромбоцитів людини, та кумулюється у цитоплазмі їх неактивованої форми. Зберігається серотонін у одному із чотирьох видів гранул, які мають назву «щільних» 7.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну інгібують функцію його транспортерів (5-HTT або SERT), тим самим блокуючи поглинання синаптичного серотоніну пресинаптичним нейроном (з метою повторного застосування або ж утилізації). Аналогічним чином СІЗЗС перешкоджають потраплянню серотоніну із кровоносного русла до тромбоцита. Оскільки тромбоцити не здатні синтезувати цей нейротрансмітер самостійно, застосування СІЗЗС може зменшувати об’єм щільних гранул для кумуляції внутрішньотромбоцитарного серотоніну, тим самим знижуючи ефективність опосередкованого тромбоцитарного гемостазу 8, 9. Зважаючи на це, можна припустити, що пацієнти з депресією, на тлі черепно-мозкової травми (ЧМТ), які приймають СІЗЗС піддані більшому ризику виникнення «судинних катастроф».

Для пацієнтів із порушенням мозкового кровообігу внаслідок ішемії чи геморагії, у яких розвиваються симптоми депресії, лікування за допомогою СІЗЗС залишається недостатньо вивченим 9.

СІЗЗС у хворих з ЧМТ

Достатньо частим явищем у пацієнтів з ЧМТ є ішемічне порушення церебрального кровообігу. Близько 90% випадків у осіб, що загинули у результаті ЧМТ, на аутопсії головного мозку (ГМ) виявляються вогнища ішемії різного ступеню вираженості. Серед хворих, які мали ЧМТ, також відмічаються ознаки ішемії ГМ, причому порушення церебральної гемодинаміки відмічається у відтермінованих часових проміжках 5. Тому фахівці нейрохірургічного профілю часто вдаються до застосування антикоагулянтів при таких ускладненнях, як тромбоз магістральних та церебральних артерій, внутрішньочерепний венозний тромбоз та тромбофлебіт центральних вен.

Застосування антиагрегантів у осіб даної категорії часто може проводитись достатньо тривалий час та за умови спільного застосування із СІЗЗС може істотно збільшувати ризик порушення системи згортання крові.

Причому, серед психічних порушень, що виникають внаслідок ЧМТ, депресивні розлади зустрічається найчастіше (їх частка становить 30-40 %) 14, тобто практично всі пацієнти зазначеної категорії можуть бути потенційними претендентами на застосування СІЗЗС.

Крім того, для пацієнтів з ЧМТ характерні порушення натрієвого балансу. Основними причинами цього може бути синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (АДГ) (синдром Пархона), синдром церебральної втрати солей та ін., що зумовлені порушенням центральної ауторегуляції натрію 6. На нашу думку, дані явища, можуть впливати не лише на роботу натрій-залежного транспортера серотоніну, але й потенціювати інші побічні наслідки прийому СІЗЗС.

Вплив жирних кислот на систему гемостазу

Існує припущення, що коли до тромбоцитів доходить дуже висока концентрація арахідонової кислоти, обмін нею між тромбоцитами та мозком та навпаки стає неможливим. Рівень арахідонової кислоти збільшується в ГМ та нейронах, а мембрана тромбоцитів починає втрачати в’язкість, при цьому істотно погіршуючи поглинання серотоніну тромбоцитами та нейронами. Оскільки серотонін за нормальних умов не здатен проникати через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), описаний механізм може пояснити наявність низьких концентрацій серотоніну при депресії, як у тромбоцитах, так і нейронах 12 (рис. 1).

Тяжкі травматичні, ішемічні та геморагічні пошкодження ГМ супроводжуються розвитком місцевих запальних реакцій. Цитокіни є важливими медіаторами запальної відповіді, потужними імунорегуляторними про- та антизапальними агентами. Вони стимулюють утворення і вивільнення багатьох вторинних медіаторів, таких як вільно-радикальні молекули, нейропептиди, деривати арахідонової кислоти (простогландини, тромбоксани, простацикліни та лейкотрієни) 1, 4.

Рисунок 1.Зв’язок порушення обміну жирних кислот та метаболізму серотоніну 12.

Можна припустити, що внаслідок ЧМТ додатково збільшується концентрація арахідонової кислоти у структурах ГМ (елемент прозапальної відповіді), цим самим запускаючи каскад порушення обміну жирних кислот та метаболізму серотоніну.

Больовий синдром та СІЗЗС

Такі біологічні фактори, як порушення серотонінергічної системи, не обмежуються лише запуском депресії, але й характерні для модуляції болю. Пацієнти, які одночасно страждають від больового синдрому і депресії, є часто ослабленими та мають більш виражений рівень страждань 16.

Доведено, що застосування андитепресантів, у тому числі класу СІЗЗС, може ефективно знижувати рівень больового синдрому, зокрема при головному болю. СІЗЗС зменшують виразність больової симптоматики у 70-80% пацієнтів із хронічним болем 13, 16.

Відомо, що ЧМТ будь-якого ступеня важкості є хронічною стресорною реакцією, що супроводжується больовим і нерідко гіпертермічним синдромами та запаленням 3. Як віддалений наслідок ЧМТ часто зустрічається саме головний біль, для редукування якого може залучатись група СІЗЗС.

Крім того, пацієнти з ЧМТ часто потрапляють до відділень інтенсивної терапії, де отримують нестероїдні протизапальні препарати, негативний вплив яких на органи шлунково-кишкового тракту добре відомий. Тривале застосування лікарських засобів зазначеної фармакологічної групи у комбінації із СІЗЗС суттєво збільшує ризики виникнення шлунково-кишкових кровотеч.

Висновки

Отже, потрібно щоразу зважувати доцільність використання СІЗЗС у пацієнтів з ЧМТ: саме для них існує більше ризиків виникнення порушень системи гемостазу, що часто може призводити до негативних наслідків та відтерміновує одужання. Альтернативними варіантами тимоаналептиків для пацієнтів з депресією на тлі ЧМТ є застосування інших фармакологічних груп препаратів, таких як трициклічні антидепресанти. За обставин обов’язкового призначення СІЗЗС пацієнти вказаної групи обов’язково мають бути попереджені про ризики негативного впливу на систему згортання крові. Фахівець, що призначає препарати даної групи повинен враховувати можливість взаємодії із іншими лікарськими засобами та своєчасно вживати запобіжні заходи.

Додаткова інформація

Конфлікт інтересів

Автор заявляє про відсутність будь-якого конфлікту інтересів.

References

  1. Ataman OV. Patolohichna fiziolohiia v pytanniakh i vidpovidiakh. Vinnytsia: Nova knyha; 2010.
  2. Ashmarin IP, Stukalova PV. Nejrohimija: uchebnik dlja biologicheskih i medicinskih vuzov. Moskow: Institut biomedicinskoj himii RAMN; 1996.
  3. Bedlinskyi VO. Rol neirobiolohichnykh ta imunolohichnykh mekhanizmiv rozvytku depresii. Neiro News. 2017; 87:8-10.
  4. Borshhikova TI, Yepifantseva NN. Funkcional'nyj profil' citokinov i immunologicheskaja disfunkcija u nejroreanimacionnyh bol'nyh. Cytokines and Inflammation. 2011; 10(2):42-49. Publisher Full Text
  5. Konovalov AN, Lihterman LB. Klinicheskoe rukovodstvo po cherepno-mozgovoj travme. Moskow: Antidor; 2002.
  6. Pshenisnov KV, Aleksandrovich JS. Rasstrojstva balansa natrija i ego korrekcija u detej s tjazheloj sochetannoj travmoj. Rossijskij vestnik detskoj hirurgii, anesteziologii i reanimatologii. 2014; 4:64-71.
  7. Shiffman FD. Patofiziologija krovi. SPb: Nevskij Dialekt; 2000.
  8. Andrade C, Sandarsh S, Chethan K. Serotonin reuptake inhibitor antidepressants and abnormal bleeding: a review for clinicians and a reconsideration of mechanisms. Journal of Clinical Psychiatry. 2010; 71(12):1565. PubMedDOI
  9. Hankey G. Selective serotonin reuptake inhibitors and risk of cerebral bleeding. Stroke. 2014; 1917:1918. Publisher Full Text | DOI
  10. Haydon PG, McCobb DP, Kater SB. Serotonin selectively inhibits growth cone motility and synaptogenesis of specific identified neurons. Science. 1984; 226:561-565. Publisher Full Text | DOI
  11. Hilton BP, Cumings JN. An assessment of platelet aggregation induced by 5-hydroxytryptamine. J Clin Pathol. 1971; 24:250-258. DOI
  12. Massimo C, Tonello L, Gabrielli F. Depression, osteoporosis, serotonin and cell membrane viscosity between biology and philosophical anthropology. Ann Gen Psychiatr. 2011; 10:1-7. PubMedDOI
  13. Moja PL, Cusi C. Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) for preventing migraine and tension-type headaches. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3:CD002919. PubMedDOI
  14. Roy D, Koliatsos V, Vaishnavi S. Risk factors for new-onset depression after first-time traumatic brain injury. Psychosomatics. 2018; 59(1):47-57. PubMedDOI
  15. Sagud M, Perkovic MN, Vuksan-Cusa B. A prospective, longitudinal study of platelet serotonin and plasma brain-derived neurotrophic factor concentrations in major depression: effects of vortioxetine treatment. Psychopharmacology. 2016; 233(17):3259-3267. PubMedDOI
  16. Sendera M, Sendera A. Chronischer Schmerz: Schulmedizinische, komplementärmedizinische und psychotherapeutische Aspekte. Berlin: Springer-Verlag; 2015.
  17. Stahl SM. Stahl's essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical applications. Cambridge: Cambridge University Press; 2013. PubMedDOI
  18. World Health Organization. Depression and other common mental disorders: global health estimates. Geneva: WHO; 2017. Publisher Full Text