Анотація

Актуальність. Люди похилого і старечого віку хворіють частіше і мають, як правило, не одне хронічне захворювання. У більшості випадків кожне з них вимагає постійної фармакотерапії. В середньому, при клінічному обстеженні хворих у віці 60 років і старше діагностується не менше чотирьох - п'яти різних хронічних патологічних станів в різних фазах і стадіях. Взаємовплив захворювань змінює класичну клінічну картину, характер перебігу, збільшує кількість ускладнень і їх тяжкість, погіршує якість життя і прогноз, в результаті - ускладнює лікувально-діагностичний процес , а в кінцевому підсумку - значно знижує комплаєнс у взаєминах лікаря і пацієнта. Наявність у пацієнтів похилого віку одночасно психічного і соматичного захворювання дуже сильно впливає на якість життя. Психотерапевтичне втручання, спрямоване на обізнаність пацієнта щодо свого захворювання і методів його лікування, створення терапевтичного альянсу і запобігання самолікуванню, за нашою гіпотезою, сприяє підвищенню комплаєнсу і якості життя поліморбідних пацієнтів похилого віку, які страждають на психічні розлади.


Методи і матеріали. У дослідженні за умови отримання інформованої згоди взяло участь 325 пацієнтів, які проходили стаціонарне лікування у геронтопсихіатричному відділенні. Дослідження мало дизайн рандомізованого контрольованого клінічного випробування. Пацієнти були рандомізовані на основну та порівняльну групи у співвідношенні 3:1 з урахуванням віку і статі.  Основна група кількістю 238 осіб отримувала стандартне лікування і психотерапевтичне втручання. Група порівняння кількістю 87 осіб проходила тільки стандартне лікування. Пацієнти були оцінені за якості життя  SF-36 та шкалою оцінки рівня комплаєнсу Моріскі-Грін.


Результати. Нами було помічено достовірну міжгрупову різницю по Шкалі Моріскі-Грін до лікування. Отже, її результати не були враховані при проведенні кінцевого аналізу. До початку лікування якість життя пацієнтів між досліджуваними групами статистично не відрізнялась (р=0.317).  Після проведення лікування була виявлена статистична достовірна різниця в якості життя між основною і порівняльною групами (p<0.001). Пряма сильна кореляція відмічається між змінами якості життя за шкалою SF-36 (rs=0.5; р<0.001) та клінічною лікувальною групою, до якої входив пацієнт. Більш суттєве покращення якості життя демонстрували пацієнти більш молодшого віку (r=-0.149; p=0.007). Більше покращення в якості життя спостерігалось у пацієнтів, які мали менший дефіцит когнітивного функціонування за шкалою MMSE (r=0.282; p<0.001). Серед пацієнтів, які займалися самолікуванням, відмічалися більші зміни якості життя за шкалою SF-36 після лікування (rs= 0.119; р=0,033). Отримані дані підтверджують, що психотерапевтичні інтервенції (психоосвіта, комплаєнс-терапія і тренінг профілактики фармакоманії) сприяють покращанню якості життя пацієнтів геронтопсихіатричного відділення.


Висновки. Доцільність застосування у пацієнтів геронтопсихіатричного стаціонару психотерапевтичної програми, спрямованої на отримання ними достатньої інформації щодо своїх захворювань і їх лікування, створення терапевтичного альянсу і редукцію фармакоманії (особливо у відношенні самолікування барбітуратами) була доведена позитивними змінами якості життя в процесі лікування. Це підтверджує необхідністю інтервенцій, спрямованих на підвищення якості життя у поліморбідних пацієнтів похилого віку з психічними розладами.

Прогресуюче старіння людської популяції на даний час є найважливішою проблемою більшості країн світу. За прогнозами ВООЗ, до 2050 року чисельність літніх людей досягне 2 мільярдів і перевищить чисельність дітей у віці до 14 років 1 , 2 .

Люди похилого і старечого віку хворіють частіше і мають, як правило, не одне хронічне захворювання. У більшості випадків кожне з них вимагає постійної фармакотерапії. В середньому, при клінічному обстеженні хворих у віці 60 років і старше діагностується не менше чотирьох - п'яти різних хронічних патологічних станів в різних фазах і стадіях 3 . Саме поліморбідність змушує пацієнтів похилого віку звертатися і спостерігатися у лікарів різних спеціальностей. Взаємовплив захворювань змінює класичну клінічну картину, характер перебігу, збільшує кількість ускладнень і їх тяжкість, погіршує якість життя і прогноз, в результаті - ускладнює лікувально-діагностичний процес , а в кінцевому підсумку - значно знижує комплаєнс у взаєминах лікаря і пацієнта 4 , 5 .

В рамках проекту ZARADEMP на репрезентативній вибірці населення похилого віку (4803 осіб у віці ≥ 55 років) була перевірена гіпотеза щодо зв’язку між загальною соматичною і загальною психічною захворюваністю 6 . Загальна коморбідність у цьому дослідженні сягала 19,9% за умови видалення артеріальної гіпертензії з категорії соматичних захворювань. Не мали коморбідних станів взагалі 33,5% пацієнтів з загальної вибірки. Супутні захворювання продемонстрували позитивні кореляції з віком, жіночою статтю і низьким рівнем освіти, але систематично не збільшувались з віком. Частота психічних захворювань була вище серед пацієнтів з соматичними захворюваннями, ніж серед фізично здорових. Частота соматичної захворюваності серед психічно хворих пацієнтів була вище, ніж серед психічно здорових осіб. Цей зв’язок між соматичними і психічними захворюваннями залишався статистично значущим після врахування віку, статі та освіти (відносний ризик (OR) = 1,61; довірчий інтервал (ДІ) = 1,38-1,88). Більшість соматичних захворювань були пов’язані з наявність психічного розладу, але після коригування демографічних показників і окремих соматичних захворювань, кореляція залишалася статистично значущою тільки для інсультів (CVAS) (OR = 1,47; ДI = 1,09-1,98) і захворювань щитовидної залози (OR = 1,67; ДI = 1,10‑2,54). Автори зауважили 6 , що це було першим дослідженням, яке доказово підтвердило існування позитивного і статистично значущого зв’язку між загальносоматичною і психіатричною захворюваністю населення похилого віку, особливо щодо цереброваскулярних захворювань та захворювань щитовидної залози.

Визначення аналогічних показників є дуже важливим для української популяції пацієнтів похилого віку. За статистичними даними МОЗ України, психічні розлади займають 7 місце серед причин інвалідизації людей похилого віку, 11% осіб старше 60 років потребують кваліфікованої психіатричної допомоги, 20% осіб – у віці старше 80 років. Люди старше 65 років складають половину всіх хворих, які отримують довгострокове психіатричне лікування, і, приблизно, п’яту частину пацієнтів, які вперше потрапили до психіатричного стаціонару 2 .

Наявність у пацієнтів похилого віку одночасно психічного і соматичного захворювання дуже сильно впливає на якість життя. Був проведений метааналіз досліджень щодо відносин між соматичною і психіатричною коморбідністю у хворих із соматичними захворюваннями (порушення обміну речовин, дихальних шляхів, опорно-рухового апарату, серцево-судинної системи, травної системи, раку тощо) з урахуванням якості життя. Таким чином було виявлено 481 дослідження, в якому 45 відповідали критеріям включення. Загалом були зафіксовані істотні негативні кореляції між коморбідністю та якістю життя. Переважно це відносилось до соматичної та психіатричної коморбідності: 70,3% щодо психосоціальних аспектів якості життя і до 100% щодо якості життя в цілому 12 . Аналогічний систематичний огляд (7291 посилання і 65 первинних досліджень) був спрямований на вивчення асоціації між коморбідними психічними розладами та якістю життя у хворих з хронічними соматичними захворюваннями (цукровим діабетом, ішемічною хворобою серця, астмою, хронічним болем у спині і колоректальним раком). У осіб із соматичними захворюваннями та супутніми психічними розладами значно знизились показники якості життя в цілому (d = -1,10; 95% ДІ = -1,34 до -0,86), фізичного компонента (d = -0,64; 95% ДІ = -0,74 до -0,53) і психосоціального компонента (d = -1,18; 95% ДІ = -1,42 до -0,95) у порівнянні з особами без психічних розладів. Цей результат підкреслює важливість виявлення та лікування супутніх психічних розладів у соматичних хворих 13 .

Літні пацієнти є одними з провідних споживачів лікарських засобів. Тому одним з найважливіших завдань сучасної геріатрії є обґрунтування ефективних і безпечних підходів до індивідуального раціонального медикаментозного лікування з урахуванням вікових особливостей пацієнта похилого віку, який, як правило, страждає на декілька різних захворювань 8 .

Як показали спостереження, досягти достатньої прихильності до лікування у пацієнтів похилого та старечого віку з психічними розладами набагато складніше, ніж у пацієнтів молодого і середнього віку з соматичними захворюваннями. У літніх хворих з психозами відсутнє критичне ставлення до свого стану 10 . Спроби надання медичної допомоги можуть сприйматися ними як насильство і викликають активну протидію. Разом з тим, пацієнти схильні до самостійно прийому ліків, що не були призначені, наприклад барбітуратів. Небажання лікуватися може бути пов'язано з маячним тлумаченням подій, наприклад, призначення ліків сприймається як «отруєння» з метою заволодіння майном. При депресії літній пацієнт може не приймати ліки не тільки через відсутність критики, а й через виражену рухову загальмованість, обумовлену як психічним станом, так і віковими змінами організму. При захворюваннях, що супроводжуються розвитком недоумства (атрофічні процеси, судинні ураження головного мозку та ін.), можливість формування терапевтичного співробітництва дуже низька через порушення пам'яті, осмислення ситуації, зниження критики 12 , 13 .

Переконати хворих самостійно приймати ліки в період психозу або загострення іншого психічного захворювання дуже складно, тому лікування проводиться в стаціонарі. Як тільки поліпшення стану з формуванням критики сприяє досягненню терапевтичного альянсу, хворі починають приймати ліки самостійно і продовжують лікування амбулаторно. Однак при амбулаторному лікуванні терапевтичне співробітництво також може бути короткотривалим. Його «руйнування» може бути пов'язано з розвитком побічних ефектів, які особливо важко переносяться літніми хворими в домашніх умовах, з побоюванням, що тривале лікування може зашкодити здоров'ю, зі стигматизацією ( «ліки не дають забути про хвороби ») 11 . Це, в результаті, призводить до повторної госпіталізації пацієнта в стаціонар.

Порушення режиму лікування і самолікування, невиконання рекомендацій лікаря літніми пацієнтами призводить до серйозних медичних наслідків, таких як недостатня ефективність терапії, багаторазові перегляди схеми лікування лікарем, побічні ефекти лікарських засобів, розчарування в успіху лікування. Низька прихильність до лікування є головною причиною зменшення вираженості лікувального ефекту, істотно підвищує ймовірність розвитку ускладнень, веде до зниження якості життя хворих і збільшення витрат на лікування 7 , 8 . Психотерапевтичне втручання, спрямоване на обізнаність пацієнта щодо свого захворювання і методів його лікування, створення терапевтичного альянсу і запобігання самолікуванню, за нашою гіпотезою, сприяє підвищенню комплаєнсу і якості життя поліморбідних пацієнтів похилого віку, які страждають на психічні розлади 7 .

Всього у дослідженні за умови отримання інформованої згоди взяло участь 325 пацієнтів, які проходили стаціонарне лікування у геронтопсихіатричному відділенні ПНЛ м. Маріуполь. Дослідження мало дизайн рандомізованого контрольованого клінічного випробування. Рандомізація проводилась за допомогою комп’ютерної програми. Пацієнти були рандомізовані на основну та порівняльну групи у співвідношенні 3:1 з урахуванням віку і статі. Отже, вони були репрезентативними за цими показниками.

Основна група кількістю 238 осіб отримувала стандартне лікування і психотерапевтичне втручання. Програма психотерапевтичного втручання складалася з трьох частин: інформаційної, спонукальної і рефлексивної. Вона передбачала поєднання психоосвіти, комплаєнс-терапії і тренінгу профілактики фармакоманії.

Група порівняння кількістю 87 осіб проходила тільки стандартне лікування.

Пацієнти були оцінені за якості життя SF-36 та шкалою оцінки рівня комплаєнсу Моріскі-Грін.

Вихідні показники

Після рандомізації 3:1 на основну групу і групу порівняння була додатково оцінена їх репрезентативність за основними вихідними показниками.

Як видно із таблиці 1 , загальна якість життя в групах достовірно не відрізнялась, що зробило можливим проведення дисперсійного аналізу для визначення ефективності психологічних інтервенцій у покращення якості життя для досліджуваної вибірки.

Деякі відмінності спостерігались щодо окремих підшкал. Так, в основній групі були достовірно кращі показники фізичного (p<0.001) та рольового функціонування, обумовленого фізичним станом (p=0.002), а в групі порівняння – життєвої активності (p=0.010), соціального функціонування (p=0.038) та психічного здоров’я (p<0.001) ( табл. 1 ).

Таблиця 1 Початкові показники по шкалі якості життя (SF-36) та їх відмінності між групами
Показник Порівняльна група Основна група Достовірність різниці
Фізичне функціонування 38.793 53.592 <0.001
Рольове функціонування, обумовлене фізичним станом 15.805 26.576 0.002
Інтенсивність болю 63.000 65.660 0.310
Загальний стан здоров’я 38.356 41.466 0.464
Життєва активність 28.736 24.891 0.010
Соціальне функціонування 30.799 26.471 0.038
Рольове функціонування, обумовлене емоційним станом 10.341 10.217 0.959
Психічне здоров’я 40.448 32.000 <0.001
Загальна якість життя 33.32 34.65 0.317

*Як видно із вихідних даних, загальна якість життя в групах достовірно не відрізнялась

Нами було помічено достовірну міжгрупову різницю по Шкалі комплаєнтності Моріскі-Грін. Отже, оскільки вихідні показники за цією шкалою достовірно відрізняються, її результати надалі не будуть враховувалися при проведенні кінцевого аналізу ( табл. 2 ).

Таблиця 2 Початкові показники по шкалі комплаєнтності Моріскі-Грін та їх відмінності між групами
Показник Порівняльна група Основна група Достовірність міжгрупової різниці
Шкала комплаєнтності Моріскі-Грін, бали 2.60 3.12 0.007

*помічено достовірну міжгрупову різницю по Шкалі комплаєнтності Моріскі-Грін.

Зміни протягом дослідження, дисперсійний аналіз

Нами було оцінено зміни якості життя пацієнтів геронтопсихіатричного відділення в процесі лікування в цілому і окремо по групах з різним обсягом терапевтичного втручання.

Так, при оцінці середніх показників усіх пацієнтів, включених в дослідження, ми відмітили суттєве покращення якості життя. За шкалою SF-36 воно склало 24.65 бали із статистично значимою достовірністю (p<0.001) (табл. . 3).

Таблиця 3 Загальна кількість балів за шкалою SF-36 у вибірки в цілому та зміни під час лікування
Показник Середня Стандартне відхилення Різниця 95% довірливий інтервал Статистична значимість
SF-36 до інтервенцій 34.2924 10.58508 24.65815 23.35-25.97 <0.001
SF-36 після інтервенцій 58.9506 13.29373

*В середньому у всій вибірці достовірно відмічалось покращення якості життя.

До початку лікування якість життя пацієнтів між досліджуваними групами статистично не відрізнялась (р=0.317), що було умовою для проведення дисперсійного аналізу. Після проведення лікування була виявлена статистична достовірна різниця в якості життя між основною і порівняльною групами (p<0.001) ( табл. 4 ).

Таблиця 4 Базові та кінцеві (після лікування) показники якості життя (SF-36) у досліджуваних групах.
Показник Група Кількість пацієнтів Середня Стандартне відхилення 95% довірливий інтервал р
SF-36 базовий Порівняльна 87 33.32 12.77 30.60-36.04 0.317
Основна 238 34.65 9.67 33.41-35.88
SF-36 кінцевий Порівняльна 87 47.86 11.81 45.35-50.38 <0.001
Основна 238 63.00 11.37 61.55-64.46

Зміни у якості життя у пацієнтів порівняльної групі, які отримували стандартне лікування, в середньому склали 14.5 бали, а у пацієнтів основної групи, які додатково отримували психотерапевтичне втручання, вони склали 28.35 бали. Міжгрупова різниця є наддостовірною (р<0.001), що цілком підтверджує ефективність психотерапевтичної програми, що складалась із психоосвіти, комплаєнс-терапії і тренінгу профілактики фармакоманії, у покращенні якості життя пацієнтів ( табл. 5 ).

Таблиця 5 Зміни у якості життя в рамках дослідження, різниця між кінцевим та базовим рівнем. Дисперсійний аналіз (ANOVA)
Група Кількість пацієнтів Середня Стандартне відхилення 95% довірливий інтервал р
Порівняльна 87 14.55 10.85 12.23-16.86 <0.001
Основна 238 28.35 10.17 27.06-29.65

* Міжгрупова різниця наддостовірна (р<0.001

Зміни протягом дослідження, кореляційний аналіз

Нами також було визначено, що зміни якості життя за шкалою SF-36 протягом лікування достовірно обернено корелювали із віком, сила кореляції – слабка (r=-0.149; p=0.007). Це означає, що більш суттєве покращення якості життя демонстрували пацієнти більш молодшого віку. Крім того, зміни якості життя за шкалою SF-36 достовірно прямо корелювали із загальний балом за шкалою MMSE; сила кореляції – слабка (r=0.282; p<0.001). Це означає, що більше покращення в якості життя спостерігалось у пацієнтів, які набирали більше балів по MMSE і, відповідно, мали менший дефіцит когнітивного функціонування. При цьому кількість супутніх захворювань, тривалість і інтенсивність паління, а також кількість препаратів, які пацієнт приймав щоденно або періодично, не мали істотного впливу на зміни якості життя протягом лікування ( табл. 6 ).

Таблиця 6 Кореляція по Пірсону між змінами у якості життя/задоволеністю лікуванням та різними показниками.
Показник Зміни в SF-36
Кореляційний коефіцієнт, r (достовірність, p)
Вік -0.149 (0.007)*
Кількість супутніх захворювань 0.68 (0.222)
Рівень паління (пачко-роки) -0.67 (0.229)
Кількість препаратів, які приймає пацієнт, всього 0.87 (0.119)
Кількість препаратів, які пацієнт приймає періодично 0.079(0.157)
Кількість препаратів, які пацієнт приймає кожного дня 0.032(0.563)
Загальний бал MMSE 0.282(<0.001)*

*Статистично значима кореляція.

Також пряма сильна кореляція відмічається між змінами якості життя за шкалою SF-36 (rs=0.5; р<0.001) та клінічною лікувальною групою, до якої входив пацієнт. Це підтвердило дані дисперсійного аналізу щодо того, що психотерапевтичні інтервенції (психоосвіта, комплаєнс-терапія і тренінг профілактики фармакоманії) сприяють покращанню якості життя пацієнтів геронтопсихіатричного відділення.

Не зважаючи на те, що загальна кількість препаратів, які пацієнт приймав щоденно або періодично, не мала істотного впливу на зміни якості життя протягом лікування, серед пацієнтів, які займалися самолікуванням, відмічалися більші зміни якості життя за шкалою SF-36 після лікування (rs= 0.119; р=0,033).

Таблиця 7 Кореляція по Спірману між змінами у якості життя/задоволеністю лікуванням та різними дихотомічними показниками.
Показник Зміни в SF-36
Кореляційний коефіцієнт, r (достовірність, p)
Стать 0.065(0.243)
Характер праці (розумова/фізична) -0.092(0.099)
Сімейний стан (одружений/заміжня або неодружений/незаміжня) 0.031(0.579)
Самолікування (так або ні) 0.119(0.033)*
Шизофренія/деменція -0.063(0.304)
Група (експериментальна/контрольна) 0.500(<0.001)

*Статистично достовірна кореляція.

Психічні розлади серед популяції осіб похилого віку є одним з основних суспільних проблем через їх високу частоту зустрічальності і високу соматичну коморбідність. Крім того, прогноз перебігу коморбідних захворювань є поганим. Дослідження вказують, що існує сильний і складний взаємозв'язок між соматичними захворюваннями, психічними розладами та похилим віком пацієнтів, що робить геріатричну медицину більш трудомісткою і більш вартісною, ніж звичайна медицина 7 , 8 . Наголошується, що психічне здоров'я має величезне значення через важливість функціональної незалежності та гідної якості життя пацієнтів похилого віку 9 , 10 .

Отримані в нашому дослідженні дані підтверджують низький рівень якості життя у пацієнтів похилого віку, які страждають на коморбідні психічні і соматичні розлади. Найбільш уразливими виявилися показники загальної якості життя, рольового функціонування, обумовленого фізичним і емоційним станом, життєвої активності і соціального функціонування. Перебування на стаціонарному лікування статистично достовірно сприяло (p<0.001) суттєвому покращенню якості життя геронтопсихіатричних пацієнтів незалежно від обсягу отриманої терапії.

Практична доцільність формування тематичних психоосвітніх і психотерапевтичних програм для пацієнтів похилого віку з психічними розладами була показана багатьох дослідженнях. Автори зауважували на необхідності інтервенцій, спрямованих на підвищення якості життя у пацієнтів похилого віку з психічними розладами 4 , 11 , 12 .

В нашому дослідженні було доведено, що зміни у якості життя пацієнтів основної групи, які отримували стандартну терапію і психотерапевтичні інтервенції, були вдвічі більшими у порівнянні з пацієнтами, які отримували стандартне лікування (порівняльна група) (р<0.001). Предикторами ефективності такого втручання були більш молодий вік пацієнтів, менші порушення когнітивного функціонування і схильність до самолікування до госпіталізації.

Отже, доцільність застосування у пацієнтів геронтопсихіатричного стаціонару психотерапевтичної програми, спрямованої на отримання ними достатньої інформації щодо своїх захворювань і їх лікування, створення терапевтичного альянсу і редукцію фармакоманії (особливо у відношенні самолікування барбітуратами) була доведена позитивними змінами якості життя в процесі лікування. Це підтверджує необхідністю інтервенцій, спрямованих на підвищення якості життя у поліморбідних пацієнтів похилого віку з психічними розладами.

  1. World Report on Ageing and Health World Health Organization. Geneva: WHO; 2015. Publisher Full Text
  2. Aktyalni putannya gerontopsihiatrii Pinchuk I, Chaykovska V, Stadnyk L. Kharkiv: Termograph; 2010.
  3. Problemy polymorbydnosty y adekvatnoi farmakoterapyy u patsyentov pozhyloho vozrasta Kaluhyn YV, Khaustova EA. Arkhiv psykhiatrii.2013;19(4):118-123.
  4. Psykhosomatychna komorbidnist i yakist zhyttia u patsiientiv pokhyloho viku Chaban OS, Khaustova OO. NeuroNews.2016;2(1):8-19. Publisher Full Text
  5. Comorbid chronic diseases, discordant impact on mortality in older people: a 14-year longitudinal population study Caughey GE, Ramsay EN, Vitry AI, Gilbert AL, Luszcz MA, Ryan P, Roughead EE. Journal of Epidemiology and Community Health.2010;64(12):1036-1042. CrossRef PubMed
  6. Somatic and psychiatric comorbidity in the general elderly population: results from the ZARADEMP Project Lobo-Escolar A, Saz P, Marcos G, Quintanilla MÁ, Campayo A, Lobo A. Journal of psychosomatic research.2008;65(4):347-355. CrossRef PubMed
  7. Depression in elderly patients Khaustova OO. Archiv Psihiatrii.2013;3:68-72.
  8. Multimorbidity and quality of life in primary care: a systematic review Fortin M, Lapointe L, Hudon C, Vanasse A, Ntetu AL, Maltais D. Health and Quality of life Outcomes.2004;2(1):51-55. CrossRef PubMed
  9. Cognitive functioning and health as determinants of mortality in an older population Smits CH, Deeg DJ, Kriegsman DM, Schmand B. Am J Epidemiol.1999;150(9):978-986. PubMed
  10. Sovremennыe aspekty dyahnostyky y lechenyia bypoliarnoi depress Khaustova OO, Bezsheiko VG, Romaniv AP. NeuroNews.2012;1(36):38-42. Publisher Full Text
  11. The geriatric psychiatry patient--a new indications field for psychotherapy? Article in German Rainer M, Krüger-Rainer C. Wien Med Wochenschr.2003;153(23):506-511. PubMed
  12. Quality of life in hospitalized seniors with psychiatric disorders (a cross-sectional study from the Kromeriz district, Czech Republic) Luzny J, Ivanova K. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub.2009;153(4):315-318. PubMed Publisher Full Text
  13. Quality of life in medically ill persons with comorbid mental disorders: a systematic review and meta-analysis Baumeister H, Hutter N, Bengel J, Härter M. Psychotherapy and Psychosomatics.2011;80(5):275-286. CrossRef PubMed