Перейти до головного Перейти в головне навігаційне меню Перейти на нижній колонтитул сайту
Опубліковано: 2019-11-22

Психологічні особливості пацієнтів з хронічною неінфекційною гепатологічною патологією

Національний медичний університет імені О. О. Богомольця
хронічні неінфекційні захворювання печінки неалкогольна жирова хвороба печінки депресія тривога НАЖХП ХХП соціальна дезадаптація

Анотація

Актуальність. Поширеність хронічної хвороби печінки (ХХП) складає понад 30 мільйонів людей у всьому світі, та швидко зростає через постійне збільшення випадків захворювань печінки, пов’язаних з ожирінням. ХХП може мати різноманітну етіологію.

Хронічна хвороба печінки посилює соціально-економічне навантаження на пацієнтів, їхні сім'ї та систему охорони здоров'я. ХХП асоційована зі значними витратами, пов’язаними із медичним обслуговуванням, втратою достатнього рівня робочої продуктивності та/чи працездатності, та суттєво впливає на якість життя пацієнтів.

В останні роки психічне здоров'я пацієнтів в тому числі хворих на ХХП стало активно досліджуватись в зв’язку з тим, що його порушення призводить до зниження якості життя, що пов’язано з погіршенням результатів лікування, зниженням комплаєнсу та підвищенням рівня смертності.

Мета. Визначення сучасного стану аналізу питання психологічних особливостей пацієнтів із хронічною хворобою печінки, систематизування отриманих даних та порівняння інформації представленої в українській та зарубіжній науковій літературі по цьому питанню за останні роки.

Матеріали та методи. Було проведено якісний та кількісний контент-аналіз наукової україномовної та англомовної літератури, опублікованої за період з 2014 по 2019 рр., в якій викладено різні погляди на психологічні особливості пацієнтів із хронічною неінфекційною патологією печінки. Пошук відбувався із використанням бази даних PubMed.

Для аналізу поглядів світових дослідників щодо питання психологічних особливостей пацієнтів із хронічною неінфекційною хворобою печінки було вирішено включити лише оглядові статті, концепт-аналізи, мета-аналізи, систематичні огляди, опубліковані англійською мовою, представлені в науковій літературі.

Висновки. Даний огляд узагальнює інформацію про психологічні особливості пацієнтів з хронічними неінфекційними захворюваннями печінки. Виходячи з вищеописаного можна дійти висновку, що для даної групи пацієнтів характерні: знижений фон настрою, хронічна втома, знижений рівень соціальної адаптації, підвищений рівень тривожності та знижена працездатність.

Дослідження різних вчених з різних країн сходяться в тому, що для пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки характерні вищеописані симптоми. Втім і досі не знайдено точного пояснення, чим саме це викликано. Одні роблять акцент на психонейрофізіології, та пов’язують дані симптоми з хронічним запаленням, що спостерігається при прогресуванні враження печінки. Інші дослідники роблять припущення, що це пов’язано із якістю життя даних пацієнтів, та тим тягарем, що формується у зв’язку з захворюванням.

Актуальність

Поширеність хронічної хвороби печінки (ХХП) складає понад 30 мільйонів людей у всьому світі, та швидко зростає через постійне збільшення випадків захворювань печінки, пов’язаних з ожирінням. ХХП може мати різноманітну етіологію, автоімунні захворювання печінки (первинний жовчний холангіт (ПЖХ), автоімунний гепатит (АГ) та первинний склерозуючий холангіт (ПСХ), неалкогольну жирову хворобу печінки/неалкогольний стеатогепатит (НАДХП/НАСГ), а також генетичні захворювання (гемохроматоз та дефіцит альфа-1-антитрипсину) [1].

Поширеність НАЖХП серед загальної популяції становить приблизно 20-30% у західних країнах та 5-18% в Азії [2]. НАЖХП складається зі спектру захворювань печінки, починаючи від простого відкладення жиру в печінці (стеатоз; називається неалкогольною жировою печінкою або НАЖП) до стеатозу з асоційованим ураженням гепатоцитів (НАСГ). Важливо, що НАСГ, у свою чергу, може призвести до фіброзу, цирозу та, в деяких випадках, до гепатоцелюлярної карциноми (HCC).

Хронічна хвороба печінки посилює соціально-економічне навантаження на пацієнтів, їхні сім'ї та систему охорони здоров'я [3, 4]. ХХП асоційована зі значними витратами, пов’язаними із медичним обслуговуванням, втратою достатнього рівня робочої продуктивності та/чи працездатності, та суттєво впливає на якість життя пацієнтів [3, 5, 6, 7, 8, 9].

Зазвичай увага лікаря-клініциста при ХХП зосереджена на менеджменті ризиків для життя пацієнта, пов’язаних із прогресуванням захворювання до цирозу та асоційованих з цим ускладнень. Відбувається це за рахунок терапії, що призводить до уповільнення захворювання, лікування ускладнень та, де це необхідно, трансплантації. Однак з’являється все більше доказів того, що ХХП може супроводжуватися складними симптомами, що спостерігаються протягом усього перебігу захворювання, які часто мають суттєвий вплив на якість життя пацієнта (ЯЖ) [10].

ХХП, незалежно від етіології та стадії, зазвичай супроводжується змінами в поведінці, спричиненими змінами нейромедіації в мозку пов'язаними із захворюванням. Такі зміни в поведінці можуть включати втому, порушення настрою, втрату апетиту, порушення сну та втрату соціального інтересу [11].

В останні роки психічне здоров'я пацієнтів в тому числі хворих на хронічну хворобу печінки (ХХП) стало активно досліджуватись в зв’язку з тим, що його порушення призводить до зниження якості життя, що пов’язано з погіршенням результатів лікування, зниженням комплаєнсу та підвищенням рівня смертності [12, 13].

Результати численних досліджень показали, що ХХП часто поєднуються з супутньою психіатричною патологією, зокрема з розладами настрою (депресія та тривога), розладами особистості, сну та іншими поведінковими та когнітивними порушеннями [14, 15, 16].

Мета

Визначення сучасного стану аналізу питання психологічних особливостей пацієнтів із хронічною хворобою печінки, систематизування отриманих даних та порівняння інформації представленої в українській та зарубіжній науковій літературі по цьому питанню за останні роки.

Матеріали та методи

Було проведено якісний та кількісний контент-аналіз наукової україномовної та англомовної літератури, опублікованої за період з 2014 по 2019 рр., в якій викладено різні погляди на психологічні особливості пацієнтів із хронічною неінфекційною патологією печінки. Пошук відбувався із використанням бази даних PubMed.

Для аналізу поглядів світових дослідників щодо питання психологічних особливостей пацієнтів із хронічною неінфекційною хворобою печінки було вирішено включити лише оглядові статті, концепт-аналізи, мета-аналізи, систематичні огляди, опубліковані англійською мовою, представлені в науковій літературі.

Критерії включення:

  1. Оглядові статті, мета-аналізи, систематичні огляди, концепт-аналізи, які систематизують погляди щодо особливостей пацієнтів із хронічною неінфекційною патологією печінки;
  2. Статті присвячені психологічним особливостям даних пацієнтів.

Критерії виключення:

  1. Неангломовні статті;
  2. Інші види статей – книги, оригінальне дослідження, коментарі і т.д;
  3. Вивчався вплив психотропних препаратів при лікуванні коморбідної психічної патології;
  4. Були обрані пацієнти із гепатологічною патологією інфекційної природи (наприклад вірусні гепатити).

Пошук англомовних статей відбувався за кількома парами ключових слів опублікованих з 2014 року по 2019 рік. Першою була пара ««chronic liver disease» and psychology». Початковий пошук показав 99 статей. Після застосування фільтру «Meta-Analysis, Review, Systematic Reviews» було отримано 16 статей, з яких 7 увійшли у даний огляд.

Другою була пара ««chronic liver disease» and anxiety». Початковий пошук показав 31 статтю. Після застосування фільтру «Meta-Analysis, Review, Systematic Reviews» було отримано 6 статей, з яких 3 увійшли у даний огляд.

Третьою була пара ««chronic liver disease» AND depression». Початковий пошук показав 60 статей. Після застосування фільтру «Meta-Analysis, Review, Systematic Reviews» було отримано 15 статей, з яких 5 увійшли у даний огляд.

Результати

Клінічний досвід говорить нам, що захворювання печінки часто пов'язані з психічними симптомами, але точних заходів щодо цього зв'язку бракує. Більше того, з усіх захворювань печінки лише хронічний гепатит С часто вивчається з точки зору психічної захворюваності, оскільки це захворювання є поширеною і зростаючою проблемою; однак психічні симптоми можуть характеризувати всі захворювання печінки, особливо якщо вони пов'язані з цирозом чи загрозою його виникнення.

Депресивний настрій та тривога

Нейрокогнітивні порушення, тривога і, перш за все, депресія, є психічними симптомами, часто пов’язаними з ХХП.

Кореляція між депресією та тривожністю із ХХП була відома давно [16], а також сюди додається той факт, що пацієнти з ХХП мають значно вищу частоту депресії порівняно зі здоровим населенням [15, 17, 18]. Патогенез депресії у пацієнтів з ХХП недостатньо з’ясований. Нейропсихологічний дефіцит у цієї групи пацієнтів зазвичай включає когнітивні порушення та депресію [15]. Ці розлади виникають як наслідок накопичення нейропатогенних молекул і токсинів у крові через неадекватний кліренс у пошкодженій печінці [19]. Також у пацієнтів із кінцевою стадією захворювання печінки, імунологічні механізми можуть призвести до розвитку депресії [20]. Однак залишається незрозумілим, чому у 50% пацієнтів з нециротичною ХХП спостерігаються ці порушення задовго до виникнення цирозу [19].

Незважаючи на те, що ця супутня психічна патологія є загальною для всіх ХХП, більшість опублікованих досліджень базуються на оцінці депресії та тривожності у кандидата на трансплантацію печінки або пацієнтів після трансплантації печінки [20, 21, 22, 23, 24]. Як повідомляється в літературі, немає різниці в рівні депресії та тривожності серед кандидатів на трансплантацію печінки та пацієнтів із захворюваннями печінки, які не входять до списку для трансплантації [18].

У дослідженні Popovic D et al [25], 62,9% опитаних пацієнтів з ХХП мали депресію, в той час як клінічно значущий рівень тривоги відмічався у 13,4% респондентів. Аналіз тяжкості депресії у цьому дослідженні виявив, що 34% пацієнтів мали легку, 16,5% середню та 12,4% важку стадії депресії. Подібні дані були отримані і у інших дослідженнях [15, 26, 27].

Хоча депресія є найпоширенішим психічним розладом у пацієнтів із хронічними захворюваннями, [16] поширеність депресії у всіх типах ХХП не повністю вивчена. Дослідження свідчать про збільшення поширеності депресії у пацієнтів з ХХП загалом, та НАЖХП зокрема, порівняно із загальною популяцією (2–5%). Хоча було загальновизнано, що підвищена поширеність депресії виявляється у хворих на ВГС, підвищений рівень депресії у пацієнтів з НАЖХП є відносно новою знахідкою. Депресія пов’язана з гіршим прогнозом для широкого спектру хронічних захворювань, а також зі зниженням як загальної якості життя, так і якості життя пов’язаної зі здоров’ям зокрема.

Тому важливо мати можливість швидко виявити пацієнтів із ризиком депресії для стратифікації ризику. Сучасні дослідження передбачають, що пацієнти з ХХП повинні бути ретельно розпитані щодо симптомів депресії для можливого втручання.

Дослідження демонструють, що пацієнти з більш вираженими симптомами депресії при багатофакторному аналізі мали більшу ймовірність інтенсивного балонування гепатоцитів. Також дослідження свідчать, що субклінічний рівень депресії може бути асоційований з більшою ймовірністю виникнення більш важкого портального фіброзу [28].

Стає все більш очевидним, що запалення відіграє важливу роль у патогенезі розладів настрою [29, 30]. Здорові суб’єкти, яким вводили цитокіни, такі як TNFa, або імуностимулятори, такі як ендотоксин, демонструють тимчасовий розвиток пригніченого настрою та тривоги [31]. Крім того, зафіксовано підвищений рівень IL-6 та TNFa у сироватці та лікворі пацієнтів із розладами настрою, а також у сироватці пацієнтів із системними запальними захворюваннями, такими як ревматоїдний артрит, запальні захворювання печінки та запальні захворювання кишечника; всі вони пов’язані з підвищеною частотою розладів настрою [30, 32]. Розвиток розладів настрою не вимагає помітних неврологічних порушень, як це було очевидно у пацієнтів з розсіяним склерозом, де депресія не була пов'язана з тяжкістю неврологічних порушень і могла виникати також на ранніх стадіях захворювання [33].

На додаток до цитокінів, досліджували також потенційну роль імунних клітин у розладах настрою. Порушення настрою пов'язані з підвищенням кількості циркулюючих лейкоцитів, включаючи моноцити [34].

Клінічні дослідження продовжують виявляти підвищення кількості таких симптомів як втома та депресія, у пацієнтів із системними запальними захворюваннями. Дані клінічних моделей та моделей на тваринах в даний час підкреслюють важливість запалення та активації імунних клітин у ЦНС у патогенезі цих симптомів. TNFa, IL-1b та IL-6 - це три цитокіни, яким приділяли найбільшу увагу в їх здатності модулювати зміни центральної нервової діяльності та пов'язані з цим зміни поведінки. Більше того, хоча TNFa, IL-1b та IL-6 є надлишковими в деяких своїх ефектах, благотворний результат при антагонізації лише одного з них (наприклад, інгібування TNFa або IL-6) свідчить про те, що окремі цитокіни можуть бути більш переважаючими в опосередкуванні поведінкових змін при різних запальних захворюваннях. Окрім цитокінів, імунні клітини також можуть мати значну роль у змінах поведінки [35].

Втомлюваність та астенія

Втома при захворюваннях печінки – це добре описаний синдром, який визнається поширеним, стійким та проблематичним. Це ознака первинного біліарного холангіту [36], інших форм цирозу [37]. На відміну від раку та міалгічного енцефаломієліту/синдрому хронічної втоми (MECFS), не існує конкретних критеріїв для синдрому «стомлюваності, пов’язаної з печінкою». Однак велика частина літератури що висвітлює відповіді на гепатологічні питання, що стосується втоми, походить від роботи, проведеної Національною мережею консорціумів раку (The National Comprehensive Cancer Network (NCCN)), у спробі підвищити обізнаність людей про, пов'язану з раком, втому [38].

Хронічна втома передбачає втому більшість днів протягом принаймні тривалості 3 місяці. Крім того, це багатовимірний симптом, який може відчуватися як втома в опорно-руховому апараті, зниження когнітивних функцій або нечітке мислення, м’язова втома, погане відновлення після фізичних вправ та зниження мотивації до звичайних занять.

Центральна та периферична втома переживаються пацієнтами та вимірюються дослідниками по-різному, і це може бути показником того, як відрізняються основні механізми втоми.

Центральна втома, опосередковується центральною нервовою системою і характеризується нездатністю передавати рухові імпульси або виконувати добровільну діяльність [39], або нездатністю або зниженою здатністю виконувати завдання уваги. В порівнянні з периферичною втомою, це зменшення здатності проявляти м’язову силу після фізичних вправ [40] та підтримувати максимальну силу через м’язові обмеження [41]. Це означає, що джерело втоми не залежить від м’язового апарату і бере початок над нервово-м’язовим з’єднанням [42].

Є певний можливий внесок печінки у патофізіологію хронічної втоми. В одному з недавніх оглядів обговорювалася центральна роль печінки в метаболізмі та виробленні енергії [43]. Це створює субстрати для виробництва АТФ, що реагують на дві умови:

  1. Коли їжа і вуглеводи доступні, печінка метаболізує глюкозу в глікоген і жирні кислоти;
  2. У стані голодування, коли печінка виробляє енергію, метаболізуючи глікоген за допомогою глікогенолізу або глюконеогенезу.

Дані, що підтверджують центральну роль глюкози у втомі, є результатом досліджень у людей з діабетом. Цю групу пацієнтів вивчали для оцінки взаємозв'язку між рівнем глюкози в крові та втомою, а також коливанням рівня цукру в крові з часом [43, 44]. Це важливе спостереження, оскільки воно підтверджує думку про те, що метаболічний гомеостаз, ймовірно, буде важливим для стійкої фізичної та когнітивної активності, що приводить нас до важливості цього аспекту у світлі ХХП (НАЖХП/НАСГ).

Печінка тісно пов’язана з позапечінковими тканинами, вона сигналізує про енергетичні потреби (скелетні м’язи, мозок), енергетичні запас (жирова тканина) та субстрат (кишечник). Ці реакції регулюються через гормональні та нейронні мережі. Інсулін стимулює гліколіз та ліпогенез. Він пригнічує глюконеогенез, а глюкагон пригнічує дію інсуліну. Стосовно нервової системи важлива як симпатична, так і парасимпатична нервова система. Перша стимулює, а друга пригнічує глюконеогенез.

Крім того, контроль метаболічних процесів у печінці залежить від кількох ключових факторів транскрипції (FOXO1, PGC-1a та інших), які контролюють експресію ферментів, що в свою чергу контролює метаболічні процеси в печінці [45]. Порушення виробництва та використання енергії сильно впливає на чутливість до інсуліну, розвиток діабету 2 типу та жирової печінки. Ці зміни в метаболічному статусі, ймовірно, пов’язані зі втомою.

Як згадувалося вище, печінка постійно «спілкується» з позапечінковою тканиною, а щодо втоми вона «спілкується» через нейронні та гормональні мережі. Існують важливі шлунково-кишкові гормони, які впливають на вироблення печінкової глюкози. Глюкагоноподібний пептид стимулює секрецію інсуліну, а серотонін, що знаходиться в кишечнику, стимулює глюконеогенез у гепатоцитах натще. Всмоктування їжі та, можливо, мікробіоти вивільняють субстрат через шлунково-кишковий тракт, який надсилає сигнали до центральної нервової системи (ЦНС) через блукаючий нерв [46, 47, 48]. Симпатична нервова система і парасимпатична нервова система працюють через ЦНС (гіпоталамус), щоб регулювати вироблення печінкової глюкози. Активність симпатичної нервової системи збільшує вироблення глюкози та мобілізує субстрат до позапечінкової тканини (наприклад, м’язи, мозок), а парасимпатична нервова система пригнічує його [49]. Сигналізація про інсулін впливає на гіпоталамус, стимулюючи вироблення інтерлейкіну (ІЛ)-6, який пригнічує глюконеогенез [50]. Вважається, що роль цього прозапального цитокіну також сприяє прогресуванню стеатозу до стеатогепатиту [51]. IL-6 бере участь у запальних та метаболічних змінах, які можуть стимулювати синтез інших цитокінів, що індукують міграцію клітин та ініціюють процеси загоєння, включаючи розвиток фіброзу стеатогепатиту [52]. Скелетні м’язи мають ендокринні властивості і було доведено, що вони здатні виділяти міокіни, які є запальними пептидами. Міокіни беруть участь у запальній реакції, і фізична активність відіграє ключову роль у зниженні рівня їх вивільнення [53].

Багато периферичних факторів розташовані на рівні кишківника, печінки та скелетних м’язів, центральні фактори, що включають різноманітні гормони, включаючи лептин та гормон росту, регулюють глюконеогенез та резистентність до інсуліну. Останнє є критичним для розвитку НАЖХП та/або діабету 2 типу. Обидва стани пов'язані з метаболічним дисбалансом, метаболічним стресом та неефективністю виробництва енергії (всі вони сприяють резистентності до інсуліну в печінці) [54]. ЦНС відіграє ключову роль у сприйнятті втоми. Ймовірно, що зміни в нейрональній сигналізації в мозку породжують зміни у сприйнятті втоми та впливають на поведінку. Swain та співавт. [55] в недавньому огляді припустили, що існує кілька можливих периферичних шляхів, за допомогою яких запалення печінки може передавати інформацію в мозок, що посилює сприйняття втоми. Сигнали включають запалення:

  1. Нервових шляхів через афференти блукаючого нерва;
  2. Прямий ефект через транспорт через циркуляцію прозапальних цитокінів;
  3. Через імунні клітини печінки (клітини Купфера, зірчасті клітини, клітини природних кілерів) та рекрутовані нейтрофіли, моноцити та макрофаги.

Вони також припустили, що є дані, що пов'язують базальні ганглії з центральною втомою [55]. Інші віддають вирішальну роль гіпоталамо-гіпофізарно-адреналовій осі (вісь ГГА).

Оскільки вісь ГГА контролює багато функцій печінки за допомогою нейроендокринних шляхів, а також опосередковує запалення, вважається, що вона впливає на клітинні та молекулярні процеси в печінці. Втома, астенія та м’язова слабкість, які можуть погіршуватися під час стресу та інфекції [56], корелювали із порушенням стресової реакції через дисфункцію осі ГГА. Взаємодія осі ГГА з печінкою також стимулює вивільнення запальних цитокінів, які стимулюють вивільнення глюкокортикоїдів наднирниками та блокують витікання жовчних кислот, що погіршує метаболізм глюкокортикоїдів [57]. При хронічному порушенні функція осі ГГA пригнічується. Деякі дослідники припускають, що загальні симптоми, про які повідомляють люди з ХХП, такі як втома, астенія, відсутність мотивації та симптоми депресії, подібні до симптомів, пов'язаних із синдромом хронічної втоми, і свідчать про пригнічену вісь ГГА [58].

Психосоціальні порушення

У дослідженні Mazzone та співавт. [59] пацієнти з НАЖХП повідомили про більшу тривожність та депресивні симптоми порівняно з групою контролю. Крім того, згідно з повідомленнями членів родин, молодь з НАЖХП виявляла більше загальних проблем у поведінці, більше соматичних скарг у порівнянні з групою контролю. Біологічні параметри печінки та ожиріння не були пов'язані зі ступенем емоційних та поведінкових порушень [59]. Подібним чином, інша дослідницька група повідомила, що пацієнти з НАЖХП часто повідомляють про нейропсихіатричні симптоми, такі як дратівливість, втома, головний біль та проблеми з концентрацією уваги, і виявляються більш порушеними у всіх аспектах якості життя порівняно зі здоровою групою контролю. Порушення, пов’язані з НАЖХП, були очевидними як у фізичному, так і в психосоціальному субдомені, причому найбільший дефіцит спостерігався у питаннях, що стосувалися соціальних питань. Більше того, погіршення якості життя було сильно пов'язане з наявністю таких симптомів як втома, смуток, труднощі з концентрацією уваги та нудота, але не з наявністю НАСГ, стадією фіброзу або ступенем ожиріння [60]. В іншому дослідженні пацієнти із ожирінням та НАЖХП повідомили про більшу кількість симптомів депресії та гіршу самооцінку, пов’язану із зовнішнім виглядом, у порівнянні з групою контролю. Крім того, стандартна медична допомога, включаючи регулярне амбулаторне лікування, рекомендації щодо дієти та фізичних вправ, а в деяких випадках лікування антиоксидантами, не мали жодного сприятливого впливу на психосоціальне функціонування пацієнтів, що вказує на те, що ці пацієнти, ймовірно, потребують більш цілеспрямованих втручань, таких як консультування та/або психотерапія. Ці дані свідчать про прямий зв’язок між НАЖХП та психологічними порушеннями незалежно від наявності супутнього ожиріння, враховуючи, що в цьому дослідженні хворих із НАЖХП порівнювали з групою пацієнтів з однаковим ступенем ожирінням, які не мали стеатозу печінки.

Висновки

Дослідження різних вчених з різних країн сходяться в тому, що для пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки характерні депресивні симптоми, а в певних випадках і депресія як супутнє захворювання. Втім і досі не знайдено точного пояснення, чим саме це викликано. Одні роблять акцент на психонейрофізіології, та пов’язують депресивні симптоми з хронічним запаленням, що спостерігається при прогресуванні враження печінки. Інші дослідники роблять припущення, що це пов’язано із якістю життя даних пацієнтів, та тим тягарем, що формується у зв’язку з захворюванням.

Хронічна втома передбачає втому більшість днів протягом принаймні тривалості 3 місяці. Крім того, це багатовимірний симптом, який може відчуватися як втома в опорно-руховому апараті, зниження когнітивних функцій або нечітке мислення, м’язова втома, погане відновлення після фізичних вправ та зниження мотивації до звичайних занять.

Даний огляд узагальнює інформацію про психологічні особливості пацієнтів з хронічними неінфекційними захворюваннями печінки. Виходячи з вищеописаного можна дійти висновку, що для даної групи пацієнтів характерні: знижений фон настрою, хронічна втома, знижений рівень соціальної адаптації, підвищений рівень тривожності та знижена працездатність.

Додаткова інформація

Конфлікт інтересів

Автори заявляють про відсутність будь-якого конфлікту інтересів.

Посилання

  1. An K, Jallo N, Menzies V, Kinser P, Robins JL, Starkweather A. Integrative Review of Co-Occurring Symptoms Across Etiologies of Chronic Liver Disease and Implications for Symptom Management Research and Practice. J Nurs Scholarsh. 2015;47(4):310-7. DOI: https://doi.org/10.1111/jnu.12146 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077958/
  2. Benedict M, Zhang X. Non-alcoholic fatty liver disease: An expanded review. World J Hepatol. 2017;9(16):715-32. DOI: https://doi.org/10.4254/wjh.v9.i16.715 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28652891/
  3. Scalone L, Fagiuoli S, Ciampichini R, et al. The societal burden of chronic liver diseases: results from the COME study. BMJ Open Gastroenterol. 2015;2(1):25. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjgast-2014-000025 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26462277/
  4. Wong LL, Fisher HF, Stocken DD, et al. The Impact of Autoimmune Hepatitis and its Treatment on Health Utility. Hepatology. 2018;68(4):1487-97. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.30031 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29663477/
  5. Orr JG, Homer T, Ternent L, et al. Health related quality of life in people with advanced chronic liver disease. J Hepatol. 2014;61(5):1158-65. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.06.034 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25010259/
  6. McLernon DJ, Dillon J, Donnan PT. Health-state utilities in liver disease: a systematic review. Med Decis Making. 2008;28(4):582-92. DOI: https://doi.org/10.1177/0272989x08315240 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18424560/
  7. Mells GF, Pells G, Newton JL, et al. Impact of primary biliary cirrhosis on perceived quality of life: the UK-PBC national study. Hepatology. 2013;58(1):273-83. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.26365 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23471852/
  8. Schramm C, Wahl I, Weiler-Normann C, et al. Health-related quality of life, depression, and anxiety in patients with autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2014;60(3):618-24. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2013.10.035 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24240053/
  9. Sayiner M, Stepanova M, Pham H, Noor B, Walters M, Younossi ZM, et al. Assessment of health utilities and quality of life in patients with non-alcoholic fatty liver disease. BMJ Open Gastroenterol. 2016;3(1):106. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjgast-2016-000106 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27648297/
  10. Swain MG, Jones DEJ. Fatigue in chronic liver disease: New insights and therapeutic approaches. Liver Int. 2018;39(1):6-19. DOI: 10.1111/liv.13919 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29935104/
  11. D'Mello C, Swain MG. Liver-brain interactions in inflammatory liver diseases: implications for fatigue and mood disorders. Brain Behav Immun. 2014;35:9-20. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2013.10.009 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24140301/
  12. Häuser W, Holtmann G, Grandt D. Determinants of health-related quality of life in patients with chronic liver diseases. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(2):157−63. DOI: https://doi.org/10.1016/s1542-3565(03)00315-x PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15017621/
  13. Miotto EC, Campanholo KR, Machado MA, Benute GG, Lucia MC, Fráguas R, et al. Cognitive performance and mood in patients on the waiting list for liver transplantation and their relation to the model for end-stage liver disease. Arq Neuropsiquiatr. 2010;68(1):62−6. DOI: https://doi.org/10.1590/s0004-282x2010000100014 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20339655/
  14. Bianchi G, Marchesini G, Nicolino F, et al. Psychological status and depression in patients with liver cirrhosis. Dig Liver Dis. 2005;37(8):593−600. DOI: https://doi.org/10.1016/j.dld.2005.01.020 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15869912/
  15. Orrù GM, Pariante CM. Depression and liver diseases. Dig Liver Dis. 2005;37(8):564−5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.dld.2005.04.003 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15914103/
  16. Aghanwa HS, Ndububa D. Specific psychiatric morbidity in liver cirrhosis in a Nigerian general hospital setting. Gen Hosp Psychiatry. 2002;24(6):436−41. DOI: https://doi.org/10.1016/s0163-8343(02)00206-2 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12490347/
  17. Weinstein AA, Kallman PJ, Stepanova M, et al. Depression in patients with nonalcoholic fatty liver disease and chronic viral hepatitis B and C. Psychosomatics. 2011;52(2):127−32. DOI: https://doi.org/10.1016/j.psym.2010.12.019 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21397104/
  18. Gutteling JJ, de Man RA, Busschbach JJ, Darlington AE. Health-related quality of life and psychological correlates in patients listed for liver transplantation. Hepatol Int. 2007;1(4):437−43. DOI: https://doi.org/10.1007/s12072-007-9035-0 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19669339/
  19. Hilsabeck RC, Perry W, Hassanein TI. Neuropsychological impairment in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2002;35(2):440−6. DOI: https://doi.org/10.1053/jhep.2002.31257 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11826421/
  20. Connor TJ, Leonard BE. Depression, stress and immunological activation: the role of cytokines in depressive disorders. Life Sci. 1998;62(7):583−606. DOI: https://doi.org/10.1016/s0024-3205(97)00990-9 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9472719/
  21. Singh N, Gayowski T, Wagener MM, Marino IR. Depression in patients with cirrhosis. Impact on outcome. Dig Dis Sci. 1997;42(7):1421−7. DOI: https://doi.org/10.1023/a:1018898106656 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9246040/
  22. Goulding C, O'Connell P, Murray FE. Prevalence of fibromyalgia, anxiety and depression in chronic hepatitis C virus infection: relationship to RT-PCR status and mode of acquisition. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13(5):507−11. DOI: https://doi.org/10.1097/00042737-200105000-00008 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11396529/
  23. Rocca P, Cocuzza E, Rasetti R, Rocca G, Zanalda E, Bogetto F. Predictors of psychiatric disorders in liver transplantation candidates: logistic regression models. Liver Transpl. 2003; 9(7): 721−6. DOI: https://doi.org/10.1053/jlts.2003.50133 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12827559/
  24. Martins PD, Sankarankutty AK, Silva Ode C, Gorayeb R. Psychological distress in patients listed for liver transplantation. Acta Cir Bras. 2006;21(1):40−3. DOI: https://doi.org/10.1590/s0102-86502006000700010 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17013512/
  25. Popović DDj, Ćulafić DM, Tepavčević DB, et al. Assessment of depression and anxiety in patients with chronic liver disease. Vojnosanit Pregl. 2015;72(5):414–20. DOI: 10.2298/vsp130904007p PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26165048/
  26. Bianchi G, Marchesini G, Nicolino F, et al. Psychological status and depression in patients with liver cirrhosis. Dig Liver Dis. 2005; 37(8):593−600. DOI: https://doi.org/10.1016/j.dld.2005.01.020 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15869912/
  27. Lee K, Otgonsuren M, Younoszai Z, Mir HM, Younossi ZM. Association of Chronic Liver Disease with Depression: A Population-Based Study. Psychosomatics. 2013;54(1):52–9. DOI: 10.1016/j.psym.2012.09.005 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23295007/
  28. Youssef NA, Abdelmalek MF, Binks M, et al. Associations of depression, anxiety and antidepressants with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Liver International. 2013;33(7):1062–70. DOI: 10.1111/liv.12165 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23560860/
  29. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci. 2008;9(1):46–56. DOI: https://doi.org/10.1038/nrn2297 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18073775/
  30. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. Cytokine targets in the brain: impact on neurotransmitters and neurocircuits. Depress Anxiety. 2013;30(4);297–306. DOI: https://doi.org/10.1002/da.22084 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23468190/
  31. Hannestad J, Subramanyam K, Dellagioia N, et al. Glucose metabolism in the insula and cingulate is affected by systemic inflammation in humans. J Nucl Med. 2012;53(4):601–7. DOI: https://doi.org/10.2967/jnumed.111.097014 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22414635/
  32. Huet PM, Deslauriers J, Tran A, Faucher C, Charbonneau J. Impact of fatigue on the quality of life with patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2000;95(3):760–7. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2000.01857.x PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10710071/
  33. Zhang CK, Hewett J, Hemming J, et al. The influence of depression on quality of life in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2013;19(8):1732–9. DOI: https://doi.org/10.1097/mib.0b013e318281f395 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23669400/
  34. Möller A, Wiedemann G, Rohde U, Backmund H, Sonntag A. Correlates of cognitive impairment and depressive mood disorder in multiple sclerosis. Acta Psychiatr Scand. 1994;89(2):117–21. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-0447.1994.tb01497.x PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8178661/
  35. Seidel A, Arolt V, Hunstiger M, Rink L, Behnisch A, Kirchner H. Major depressive disorder is associated with elevated monocyte counts. Acta Psychiatr. Scand. 1996;94(3):198–204. DOI: 10.1111/j.1600-0447.1996.tb09849.x PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8891088/
  36. Jopson L, Dyson JK, Jones DE. Understanding and Treating Fatigue in Primary Biliary Cirrhosis and Primary Sclerosing Cholangitis. Clin Liver Dis. 2016;20(1):131–142. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cld.2015.08.007 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26593295/
  37. Kalaitzakis E, Josefsson A, Castedal M, et al. Factors related to fatigue in patients with cirrhosis before and after liver transplantation. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(2):174-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2011.07.029 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21839709/
  38. Berger AM, Abernethy AP, Atkinson A, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines Cancer-related fatigue. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8(8):904-31. DOI: https://doi.org/10.6004/jnccn.2010.0067 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870636/
  39. Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue in neurological disorders. Lancet. 2004;363(9413):978-88. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(04)15794-2 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15043967/
  40. Gandevia SC, Allen GM, McKenzie DK. Central fatigue. Critical issues, quantification and practical implications. Adv Exp Med Biol. 1995;384:281-94. PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8585457/
  41. Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue and basal ganglia. J Neurol Sci. 2000;179(1):34-42. DOI: https://doi.org/10.1016/s0022-510x(00)00411-1 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11054483/
  42. Taylor JL, Amann M, Duchateau J, Meeusen R, Rice CL. Neural Contributions to Muscle Fatigue: From the Brain to the Muscle and Back Again. Med Sci Sports Exerc. 2016;48(11):2294-306. DOI: https://doi.org/10.1249/mss.0000000000000923 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27003703/
  43. Rui L. Energy metabolism in the liver. Compr Physiol. 2014;4(1):177-97. DOI: https://doi.org/10.1002/cphy.c130024 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24692138/
  44. Fritschi C, Quinn L. Fatigue in patients with diabetes: a review. J Psychosom Res. 2010;69(1):33–41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpsychores.2010.01.021 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20630261/
  45. King P, Kong MF, Parkin H, Macdonald IA, Tattersall RB. Well-being, cerebral function, and physical fatigue after nocturnal hypoglycemia in IDDM. Diabetes Care. 1998;21(3):341–5. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.21.3.341 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9540013/
  46. Wang FB, Powley TL. Vagal innervation of intestines: afferent pathways mapped with new en bloc horseradish peroxidase adaptation. Cell Tissue Res. 2007;329(2):221–30. DOI: https://doi.org/10.1007/s00441-007-0413-7 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17453246/
  47. Wang Y, Wang Z, Wang Y, et al. The Gut-Microglia Connection: Implications for Central Nervous System Diseases. Front Immunol. 2018;9:2325. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02325 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30344525/
  48. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. The Vagus Nerve at the Interface of the Microbiota-Gut-Brain Axis. Front Neurosci. 2018;12:49. DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00049 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29467611/
  49. Stanley S, Pinto S, Segal J, et al. Identification of neuronal subpopulations that project from hypothalamus to both liver and adipose tissue polysynaptically. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(15):7024–9. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1002790107 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20351287/
  50. Inoue H, Ogawa W, Asakawa A, et al. Role of hepatic STAT3 in brain-insulin action on hepatic glucose production. Cell Metab. 2006;3(4):267–75. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2006.02.009 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16581004/
  51. Chen Z, Yu R, Xiong Y, Du F, Zhu S. A vicious circle between insulin resistance and inflammation in nonalcoholic fatty liver disease. Lipids Health Dis. 2017;16(1):203. DOI: https://doi.org/10.1186/s12944-017-0572-9 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29037210/
  52. Tilg H, Diehl AM. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2000;343(20):1467–76. DOI: https://doi.org/10.1056/nejm200011163432007 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11078773/
  53. Berzigotti A, Saran U, Dufour JF. Physical activity and liver diseases. Hepatology. 2016;63(3):1026–40. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.28132 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26313307/
  54. Kitade H, Chen G, Ni Y, Ota T. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Insulin Resistance: New Insights and Potential New Treatments. Nutrients. 2017;9(4):387. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9040387 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28420094/
  55. Swain MG, Jones DEJ. Fatigue in chronic liver disease: New insights and therapeutic approaches. Liver Int. 2019;39(1):6–19. DOI: https://doi.org/10.1111/liv.13919 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29935104/
  56. Hayley S, Lacosta S, Merali Z, van Rooijen N, Anisman H. Central monoamine and plasma corticosterone changes induced by a bacterial endotoxin: sensitization and cross-sensitization effects. Eur J Neurosci. 2001;13(6):1155–65. DOI: https://doi.org/10.1046/j.0953-816x.2001.01496.x PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11285013/
  57. Silverman MN, Pearce BD, Biron CA, Miller AH. Immune modulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis during viral infection. Viral Immunol. 2005;18(1):41–78. DOI: https://doi.org/10.1089/vim.2005.18.41 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15802953/
  58. Demitrack MA. Neuroendocrine correlates of chronic fatigue syndrome: a brief review. J Psychiatr Res. 1997;31(1):69–82. DOI: https://doi.org/10.1016/s0022-3956(96)00059-3 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9201649/
  59. Mazzone L, Postorino V, De Peppo L, et al. Paediatric Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Impact on Patients and Mothers’ Quality of Life. Hepat Mon. 2013;13(3):7871. DOI: 10.5812/hepatmon.7871 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23745129/
  60. Kistler KD, Molleston J, Unalp A, et al. Symptoms and quality of life in obese children and adolescents with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(3):396–406. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2009.04181.x PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19863497/