Перейти до головного Перейти в головне навігаційне меню Перейти на нижній колонтитул сайту
Опубліковано: 2020-02-17

Сучасні підходи до діагностики та надання допомоги пацієнтам на продромальному етапі шизофренії

Національний медичний університет імені О. О. Богомольця
Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика
продром шизофренії фактори ризику психозу ослаблений психотичний синдром короткий переривчастий психотичний синдром генетичний ризик шизофренії функціональне погіршення психоактивні речовини лікування

Анотація

Актуальність. Продром психозу позначає період препсихотичного порушення, що представляє відхилення від попереднього досвіду та поведінки людини та діагностується почасти ретроспективно після розвитку остаточних симптомів та ознак шизофренії. Тривалий нелікований продромальний період є передвісником несприятливого перебігу хвороби.

 Методи й матеріали. Матеріал дослідження – сучасні публікації, присвячені вивченню клінічних особливостей продромального етапу шизофренії та надання спеціалізованої медичної допомоги. Метод дослідження – бібліографічно-аналітичний.

Результати. Продромальний етап розвитку шизофренії – це період передпсихотичного розладу, який являє собою відхилення від попереднього досвіду та поведінки людини. Діагностується частково ретроспективно після розвитку остаточних симптомів та ознак шизофренії. Тривалий нелікований продромальний період є попередником несприятливого перебігу захворювання. Сучасні діагностичні системи виявляють ранні ознаки, які часто спостерігаються у людей з високим ризиком розвитку психотичного розладу. Виявлено клінічні фактори підвищеного ризику переходу до психозу та дуже ризиковані фактори психозу у молоді. Певні ділянки хворобливих змін стратифікуються на невротичні, афективні, когнітивні, фізичні, поведінкові, а також підпорогові неспецифічні та специфічні психотичні симптоми. Були обрані типи продрому психозу в залежності від вираженості субпорогових психотичних симптомів. Вплив канабіноїдів на центральну нервову систему здійснюється через систему пресиноптичних ендоканабіноїдних рецепторів, серед яких виділяють два типи: канабіноїдні рецептори першого типу (СВ1R) та канабіноїдні рецептори другого типу (СВ1R). Ці рецептори фізіологічно пристосовані до взаємодії з двома ендогенними канабіноїдами, які виробляються в організмі людини – з анандамідом та 2-арахідонілгліцеролом. В роботах останніх років показане, що рівень саме анандаміду в цереброспинальній рідині хворих на шизофренію значно підвищений, при чому у тих, хто вживав канабіс епізодично, рівень цього нейротрансміттеру був значно більшим, ніж у тих, хто вживав канабіс систематично чи не вживав його взагалі. На теперішній час можна говорити про три наукові моделі можливої асоціації шифренії та вживання канабісу: «гіпотезу самолікування»,  «причинно-наслідкову модель» та «гіпотезу спільного фактору». «Гіпотеза спільного фактору» уявляється найбільш логічною, бо, дійсно, підвищений ризик виникнення залежності від канабісу та підвищений ризик розвитку шизофренії та інших психотичних розладів шизофренічного спектру може бути пов’язаний з деяким спільним фактором, в якості якого можуть виступати якісь генетичний чи соціальні фактори, а в групі людей, які знаходяться під впливом цього фактору, схильність до психотичних розладів та вживання канабісу можуть надавати синергійний вплив на виникнення клінічно обкресленої шизофренії. Міжнародні клінічні рекомендації рекомендують виконати кілька практичних кроків для моніторингу пацієнтів у продромі психозу. Але є обережність щодо застосування антипсихотичних засобів, якщо пацієнт не відповідає діагностичним критеріям психотичного розладу. Доцільно лікувати продром психозу комбінацією антипсихотиків та / або антидепресантів, психотерапією пацієнтів та членів їх сімей, а також омега-3 жирними кислотами.

Висновки. Продромальна фаза шизофренії є найбільш оптимальною мішенню для первинного медичного втручання, проте її діагностика та терапія потребують подальших наукових досліджень та підтвердження в актуальній клінічній практиці. Крім того, залишається невирішеними ціла низка юридичних питань, бо надання спеціалізованої медичної допомоги особам, яким не встановлено будь-якого діагнозу психічного розладу, на теперішній час знаходиться у певному правовому вакуумі.

Актуальність

Продром психозу позначає період препсихотичного порушення, що представляє відхилення від попереднього досвіду та поведінки людини та діагностується почасти ретроспективно після розвитку остаточних симптомів та ознак шизофренії. Тривалий не лікований продромальний період є передвісником несприятливого перебігу хвороби.

Сучасні системи діагностики виявляють ранні ознаки, які часто спостерігаються у людей з високим ризиком розвитку психотичного розладу. Визначені клінічні фактори підвищеного ризику переходу до психозу та фактори дуже високого ризику психозу у молоді. Окремі сфери хворобливих змін стратифіковані на невротичні, афективні, когнітивні, фізичні, поведінкові, а також підпорогові психотичні симптоми неспецифічного та специфічного характеру. Виділені окремі типи продрому психозу в залежності від виразності підпорогової психотичної симптоматики.

Міжнародні клінічні настанови рекомендують декілька практичних кроків у моніторингу пацієнтів у продромі психозу, але з обережністю відносяться до застосування антипсихотичних засобів, якщо пацієнт не відповідає діагностичним критеріям психотичного розладу. Доцільним є комбіноване лікування продрому психозу із сполученням антипсихотичних та/або антидепресантних препаратів, психотерапії для пацієнтів та їх сімей, а також прийому омега-3 жирних кислот.

Методи та матеріали

Матеріал дослідження – сучасні публікації, присвячені вивченню клінічних особливостей продромального етапу шизофренії та надання спеціалізованої медичної допомоги. Метод дослідження – бібліографічно-аналітичний.

Результати

Питання діагностики перших проявів шизофренії на продромальному етапі її розвитку

Стадія продрому шизофренії потенційно є найбільш оптимальною мішенню первинного медичного втручання, але діагностика та терапія на продромальному етапі потребують подальших наукових досліджень та їх підтвердження в реальній клінічній практиці.

Термін «продром» походить від грецького слова «prodromos», що означає провісник події. У клінічній медицині до продрому відносяться ранні симптоми та ознак недуги, які передують характерним проявам гострої, повністю розвиненої хвороби. По суті, термін позначає період препсихотичного порушення, що представляє відхилення від попереднього досвіду та поведінки людини. Як і в клінічній медицині, продром - це ретроспективна концепція, яка почасти діагностується лише після розвитку остаточних симптомів та ознак.

Першому психотичному епізоду зазвичай передує препсихотична продромальна стадія, що розгортається протягом декількох років. Після цього відбувається коротша психотична продромальна стадія. Тривалий не лікований продромальний період є передвісником несприятливого перебігу хвороби [1].

Австралійська клінічна настанова для ранніх психозів [2] пропанує досить цікаву клінічну ступеневу модель для психотичних розладів, що представлені в стадії продрому та відповідають клінічним стадіям 1a та 1b (Табл. 1).

Клінічна стадія Визначення Дефініція у «фазній» моделі Цільова популяція Втручання
0 Підвищений ризик виникнення психозу. На даний момент немає симптомів Преморбід Родичі-підлітки першого ступеня спорідненості людини з розладом Первинна профілактика ПЕП, наприклад: Поліпшення грамотності у сфері психічного здоров'я; Сімейна психоосвіта; Психоосвіта щодо ПАР; Короткий тренінг когнітивних навичок.
Легкі або неспецифічні симптоми психозу, включаючи нейрокогнітивний дефіцит. Легкі функціональні зміни або зниження Можливий продром Скринінг підліткового населення. Направлення: Лікарі первинної медичної допомоги; Шкільні консультанти. Вторинна профілактика ПЕП, наприклад: Формальна психічна грамотність; Сімейна психоосвіта; КПТ; Активне зниження вживання ПАР.
1b Надвисокий ризик психозу: помірні, але підпорогові симптоми, із помірними нейрокогнітивними змінами та тимчасове або хронічне зниження функціонування (≥ 30% та/або <50% погіршення за SOFAS (PSP) за попередні 12 місяців) Можливий продром Направлення: Освітні агенції; Лікарі первинної медичної допомоги; Відділення невідкладної допомоги; Благодійні організації; Шкільні та університетські консультанти. Вторинна профілактика ПЕП, наприклад: Психоедукація; КПТ; Припинення вживання або зменшення шкоди від ПАР); Омега-3 жирні кислоти; Антидепресанти або стабілізатори настрою.
2 Перший епізод психотичного розладу - повний пороговий розлад із середньо-важкими симптомами, нейрокогнітивний дефіцит та зниження функціональності (GAF 30–50), включає гострий період та ранній період одужання Гострий період та ранній період одужання Направлення: Лікарі первинної медичної допомоги; Відділення невідкладної допомоги; Благодійні організації; Установи спеціалізованої допомоги; Наркологічна допомога. Раннє втручання для ПЕП: Психоедукація; КПТ; Робота з вживанням ПАР; ААП; Антидепресанти або стабілізатори настрою; Професійна реабілітація.
3a Неповна ремісія після першого втручання Пізнє/неповне одужання Первинна та спеціалізована медична допомога Втручання фази 2 + додатковий акцект на медичні та психосоціальні стратегії досягнення ремісії
3b Стабілізовані лікуванням загострення або рецидив психотичного розладу, з рівнем GAF ніжче першого епізоду, залишковими й нейрокогнітивними симптомами Пізнє/неповне одужання Первинна та спеціалізована медична допомога Втручання фази 3а + додатковий акцент на профілактику рецидивів та стратегії, спрямовані на "ранні попереджувальні знаки"
3c Декілька рецидивів з об'єктивним погіршенням клінічної картини та впливу хвороби Пізнє / неповне одужання Спеціалізована медична допомога Втручання фази 3b + тривала стабілізація
4 Тяжка, стійка АБО безперервна хвороба з нейрокогнітивними симптомами та критеріями інвалідності Хронічний перебіг Спеціалізована медична допомога Втручання фази 3с, але з акцентом на клозапіні, інші третинні методи лікування, соціальна активація незважаючи на інвалідність
Таблиця 1. Клінічна ступенева модель для психотичних розладів (Australian Clinical Guidelines for Early Psychosis, 2010)

Сучасні системи класифікації / діагностики виявляють ранні ознаки, які часто спостерігаються у людей з високим ризиком розвитку психотичного розладу. До них відносяться: основні симптоми, послаблені позитивні симптоми, короткі обмежені переривчасті психотичні симптоми, особливості шизотипового розладу особистості, генетичний ризик, пов'язаний з функціональним погіршенням, а також загальні симптоми, не характерні для психозу.

Існує спеціальне програмне забезпечення, наприклад "Коротка модель клінічного прогнозування для прогнозування переходу до психозу у осіб із клінічним станом високого ризику", що дозволяє за мінімумом ознак оцінити ймовірність настання психозу [3], як це показано у наведеному прикладі (Рис. 1 та Рис. 2).

Рисунок 1. Оцінка лікарем двох позитивних симптомів у пацієнта з ризиком психозу

Рисунок 2. Прогноз 4-річної ймовірності переходу до психозу

В даний час прогнозованість дієвості діагностичних систем продрому шизофренії становить від 25 до 40%. Якщо враховувати додаткові фактори, позитивна прогнозна цінність може зрости до 68–80%. Таким чином, 20–75% осіб можуть бути помилково класифіковані як пацієнти в продромальному періоді шизофренії (хибнопозитивні).

За сучасними уявленнями, будь-яка молода людина, у якої спостерігається зниження академічної чи професійної функції, соціальна ізоляція, невдоволення та очевидний дистрес або тривога без чіткого провокуючого цитуючого чинника, має бути ретельно обстежена, особливо, якщо він (вона) має сімейний анамнез психозу [4].

Крім сімейного анамнезу, до клінічних факторів підвищеного ризику переходу до психозу належать: більша ступінь тяжкості та більша тривалість ослаблених позитивних симптомів; наявність химерних думок та поведінки; параноя; зниження загальної оцінки показників функціонування за попередній рік; вживання каннабісу або амфетамінів. Дитячі травми в анамнезі, підвищена чутливості до психосоціальних стресорів та порушення регуляції гіпоталамо-гонадної вісі також були пов'язані з прогресуванням психозу. Причому, продромальна фаза є передвісником не тільки психозів, але й інших психічних захворювань, таких як біполярний або обсесивно-компульсивний розлад.

Критичним маркером прогресування до психозу пропонується вважати такі ознаки, як деперсоналізація, дереалізація, зниження рефлексії щодо інших людей та навколишнього середовища та інтенсивна рефлексивність щодо себе чи інших людей. Ще один провісник - сприйняття негативу оточуючих до себе у вигляді підвищеної чутливості до неприйняття чи сорому. Наявність обсесивно-компульсивних симптомів під час продромальной фази пов'язано зі значним погіршенням функціонування, пришвидченим переходом до психозу та підвищеним ризиком самогубства [5].

На основі вивчення клінічних проявів факторів дуже високого ризику психозу у молоді, були стратифіковані окремі сфери хворобливих змін [6]: невротичні симптоми (тривога, неспокійність); симптоми, пов’язані з настроєм (депресія, ангедонія, вітчуття провини, суїцидальні ідеї, колихання настрою); симптоми порушень вольової сфери (апатія, нудьга, втома, зменшення чи втарата енергії); когнітивні порушення (порушення концентрації уваги, заклопотаність, мрійливість, блокування думок, зниження рівня абстагування); ослаблені або підпорогові психотичні симптоми (перцептивні аномалії, підозрілість, зміна відчуття себе, інших або навколишнього світу); зміни в поведінці (погіршення рольового функціонування, соціальна ізоляція, імпульсивність, дивна, агресивна чи руйнівна поведінка); фізичні симптоми (соматичні скарги, втрата ваги, поганий апетит, порушення сну); інші симптоми (обсесивно-компульсивні, дисоціативні).

Також було визначено наступні критерії ідентифікації надвисоких показників ризику шизофренії:

  • Молодий вік (від 15 до 25 років);
  • Зміна суб'єктивного досвіду та поведінки останніми місяцями або в межах останніх п’яти років (які можуть коливатися, але прогресують).

Крім цього до показників ризику виникнення шизофренії також віднесені:

  • Підпорогові позитивні симптоми (не досить тяжкі або стійкі, щоб скласти критерії, достатні для діагностики психотичного розладу).

або

  • Короткий епізод психотичних симптомів в анамнезі (явні психотичні симптоми, що редукувались протягом семи днів).

або

  • Генетична уразливість, така як наявність шизотипового розладу або родича першого ступеня з будь-яким психотичним розладом в анамнезі.

Також в якості показника ризику слід розглядати зниження функціональності (≥ 30% зниження в балах за Шкалою оцінки соціального та професійного функціонування (SOFAS) в будь-який час за попередні 12 місяців або тривале погане функціонування (SOFAS <50 за попередні 12 місяців).

Продромальні психотичні симптоми зазвичай включають поєднання відносно неспецифічних та конкретних ознак та симптомів.

До неспецифічних ознак та симптомів прийнято відносити низьку стресостійкість, тривожність (включаючи соціальну тривожність), обсесивно-компульсивні симптоми, депресію та/або дратівливий настрій, посилення почуття відчуженості та пов'язані з цим труднощі самоідентифікації й «екзистенціальні» проблеми, а також невиразні соматичні скарги.

Серед конкретних ознак та симптомів слід назвати поєднання субсиндромальних чи субпорогових позитивних та негативних симптомів. До позитивних симптомів відносяться незвичайні чи своєрідні почуття, думки, переконання та зайняття: минущі ідеї відношення, підвищена недовіра або підозрілість, грандіозність, знеособленість або дереалізація, зміни у слухових, зорових, соматичних, смакових та/або тактильних відчуттях чи сприйманні. Негативні симптоми представлені демотивацією, апатією, притупленим афектом, ангедонією та соціальною відстороненістю або ізоляцією [7].

Нейрокогнітивні симптоми, як правило, легкої тяжкості, часто проявляються такою сукупністю симптомів: зниження концентрації уваги у вигляді посилення відволікання та забудькуватості, певна дезорганізація мислення та тимчасова сплутаність. Когнітивні труднощі такого роду досить неспецифічні і можуть спостерігатися у пацієнтів з низкою інших психічних розладівнервово-розвинених та нервово-психічних труднощів, включаючи синдром дефіциту уваги, специфічні порушення навчання та розлади настрою. Вони асоціюється із легким функціональним зниженням, яке проявляється в одній або декількох сферах: навчання, робота, стосунки у родині та з однолітками, догляд за собою, а також зниженням якості життя.

Дослідження P. Gourzis з співавт. 100 осіб з продромальними симптомами шизофренії порівняно зі 100 особами без підтвердженого діагнозу шизофренії [8] показало наступне: середня кількість симптомів становила відповідно 8 та 0, причому у пацієнтів з шизофренією першочергово розвивалися симптоми, що вказували на соціальну, професійну та афективну дисфункцію, тоді як симптоми групи контролю включали магічний зміст мислення та порушення настрою. Початкові продромальні симптоми авторами були поділені на три категорії: негативні, позитивно-препсихотичні та позитивно-дезорганізаційні. Пацієнти з «дезорганізованим підтипом» шизофренії здебільшого мали негативні симптоми в продромальному стані, а пацієнти з «параноїдальним підтипом» шизофренії найчастіше мали позитивні симптоми в продромальному стані. Спостереження за перебігом симптомів від продромального до психотичного стану виявило, що 58% симптомів збільшили свою інтенсивність, 21% - залишилися незмінними, 5% - зменшилися; 3% симптомів трансформувалися в афективні порушення, 9% - в марення, 1% - в галюцинації, а 3% симптомів зникли. Ступінь порушення рівня функціонування пацієнтів залежав від підтипу шизофренії навіть у продромальній фазі.

На теперішній час описано три основні клінічні різновиди продромальних підгруп. По-перше, це «Ослаблений психотичний синдром» attenuated psychotic syndrome (APS), коли пацієнт має певні проблеми із спілкуванням, сприйняттям та незвичайними думками, але всі ці симптоми є підпороговими та не досягають клінічно значущого рівня. Вони мають виникати принаймні один раз на тиждень протягом принаймні одного місяця і ставати прогресивно важчими протягом року.

Для другої продромальної підгрупи характерним є «Короткий переривчастий психотичний синдром» – Brief Limited Intermittent Psychotic Syndrome (BLIPS), у випадку виникнення якого крім проблем із спілкуванням та сприйняттям, пацієнт також має переривчасті психотичні думки. Ці химерні переконання чи галюцинації мають бути присутні протягом декількох хвилин щодня протягом принаймні одного місяця, але не більше трьох місяців.

Остання продромальна підгрупа – це так звана група «Генетичного ризику плюс функціональне погіршення» (G/D). Наразі ці особи не мають психотичних симптомів навіть субклінічного рівня, але раніше їм діагностували шизотипові розлади особистості або у них є родичі першого ступеню, у яких діагностовано психотичний розлад. Пацієнтів можливо віднести до цієї підгрупи, якщо за минулий рік у повсякденному житті у них відбулися значні скорочення активності в роботі або навчанні, погіршення стосунків чи загальної функціональності.

Коморбідне зловживання псхоактивними речовинами на продромальному етапі шизофренії

Серед продромальних явищ, які нерідко спостерігаються напередодні дебюту шизофренії, шизотипових та шизоафективних розладів чи випереджають початок чергового нападу шизофренії, є коморбідне вживання психоактивних речовин. Це особливо небезпечно в дитячому та підлітковому віці, коли будь-які екологічні стресори, які взаємодіють зі змінами в мозку і його функціонуванням, виступають як фактори ризику виникнення психічних розладів [9].Частина хворих на шизофренію з коморбідним тривалим зловживанням психоактивними речовинами (ПАР), згідно даним сучасних епідеміологічних досліджень, коливається від 10% до 70% [10, 11], при чому в роботах останніх років відмічається тенденція до зростання цього відсотку [12, 13, 14, 15]. З групи пацієнтів, що хворіють на шизофренію та мають коморбідний синдром залежності від вживання ПАР, найбільша кількість мають синдром залежності від нікотину (70%) та алкоголю (до 50%) [16], а вживання канабіноїдів взагалі деякими авторами вважається за стресовий чинник, який провокує рецидив захворювання [17]. Взагалі продуктивні симптоми шизофренії бувають значно більш вираженими у пацієнтів, які зловживають ПАР, зокрема, слухові галюцинації і маячні прояви частіше зустрічаються серед осіб, які зловживають алкоголем [16].

Однією з найбільш популярних на теперішній час гіпотез розвитку коморбідного синдрому залежності від ПАР є «гіпотеза самолікування» [11], яке, нібито, використовується хворими для боротьби з негативними симптомами шизофренії та для зменшення побічних ефектів нейролептиків [18]. Разом з цим, з сучасних наукових позицій стає можливим припустити, що насправді існують загальні нейробіологічні зміни і аномалії, які, скоріш за все, тісно пов'язані і з синдромом залежності, і з психічними розладами. На теперішній час вважається, що шизофренія впливає на нейронну схему, підвищуючи уразливість до залежності, при чому асоційовані з шизофренією аномалії в гіпокампу та фронтальній корі знижують контроль вживання ПАР, а низка нейротрансмітерів глутаматергічної та дофамінергічної систем приймають участь як у виникненні психотичних розладів, так і у розвитку синдрому залежності [19].

Стосовно до «гіпотези самолікування» є дані, які свідчать про те, що нікотин може зменшити когнітивний дефіцит та амнестичні розлади, викликані призначенням галоперідолу [18], хоча інші роботи вказують на те, що у пацієнтів, які зловживають тютюнопалінням, як правило потребують призначення значно більших доз антипсихотиків, що пояснюється викликаного нікотином пришвидшення нейролептичного метаболізму [20].

Протягом останніх років найбільша увага прикута до вивчення впливу канабіноїдів на виникнення та розвиток рецидивів ендогенних психотичних розладів, що пов’язане як з поширеністю вживання цієї ПАР серед даної групи пацієнтів так і зі загальним зростанням кількості споживачів канабісу до 4% загальнолюдської популяції [21]. Дійсно, існують дані, які свідчать про те, що канабіноїди можуть виступати в якості фактору ризику розвитку шизофренії та інших психотичних розладів [22, 23, 24], а вживання канабісу у підлітковому віці пов’язане з підвищенням ризику дебюту шизофренії та шизотипового розладу у дорослому віці, а також зі зменшенням віку їх початку [25, 26].

Основною психоактивною сполукою канабіноїдів є транс-Δ-9 тетрагідроканабінол (в сannabis indica – Δ-9 тетрагідроканабіварін), внутрішньовенне введення якого в якості чистої сполуки призводить до виникнення у здорових людей минущих порушень поведінки та когнітивної сфери, які нагадують деякі прояви ендогенних психозів [25, 27]. Разом з цим, багато інших канабіноїдів можуть грати важливу роль в психопатологічній модуляції ефектів транс-Δ-9 тетрагідроканабінолу (ТРС) [28].

Вплив канабіноїдів на центральну нервову систему здійснюється через систему пресиноптичних ендоканабіноїдних рецепторів, серед яких виділяють два типи:

  1. Канабіноїдні рецептори першого типу (СВ1R), які відповідають за антиноцицептивні дії, порушення когнітивної функції і пам’яті та знаходяться в нюховій цибулі, корі головного мозку (переважно у лобних ділянках), чорній субстанції, гіпоталамусі, гіпокампі, полосатому тілі та мозочку, а також, меншою мірою, в постинаптичних мембранах, в серцевих м’язах, судинах, гонадах, скелетних м’язах, кістках та шкірі [29]. Ці рецептори пов’язані з класом пептидів G-інгибіторів аденілатциклази та знижує викидання нейротрансмітерів і зменшує активність сигнальних шляхів мітоген-активуємої протеінкінази (МАРК).
  2. Канабіноїдні рецептори другого типу (СВ1R) знаходяться в основному в макрофагах, інших клітинах імунної системи, в гемопоетичних клітинах, в клітинах периферійних тканин печінки, в ендокринної частини підшлункової заложи, в кістках та мікоглії, відповідаючи за звільнення цитокінів.

Ці рецептори фізіологічно пристосовані до взаємодії з двома ендогенними канабіноїдами, які виробляються в організмі людини – з анандамідом та 2-арахідонілгліцеролом. В роботах останніх років показане, що рівень саме анандаміду в цереброспинальній рідині хворих на шизофренію значно підвищений [30], при чому у тих, хто вживав канабіс епізодично, рівень цього нейротрансміттеру був значно більшим, ніж у тих, хто вживав канабіс систематично чи не вживав його взагалі [31]. Автори цих досліджень приходять до висновку, що рівень анандаміду негативно корелює з виразністю психотичних симптомів, а систематичне вживання канабісу впливає на рівень анандаміду саме у хворих на шизофренію, а не у здорових споживачів.

На теперішній час можна говорити про три наукові моделі можливої асоціації шифренії та вживання канабісу [29, 32].

Перша модель – «гіпотеза самолікування» (виникнення психотичного епізоду у пацієнтів, хворих на шизофренію, підсилює потяг до вживання канабісу). Наукові дані в даному випадку мають вкрай суперечливий характер, бо є роботи, в яких вони свідчать про її підтвердження [33, 34, 35], тоді як в інших результати досліджень повністю їй суперечать [36, 37].

Друга модель – «причинно-наслідкова модель» (вживання канабісу тягне за собою виникнення психотичного епізоду). Ця модель була найбільш популярною протягом останніх десятиріч. Разом з цим, конкретні доказові дані, що свідчать про зловживання канабісом призводить до виникнення шизофренії, відсутні. І хоча часовий зв’язок між зловживанням канабісу та наступним виникненням психотичного стану шизофренічного спектру добре вивчений і описаний [39, 40, 41], з цього абсолютно не обов’язково слід робити висновок, що саме канабіс викликав шизофренію. Ще одним аргументом, який грає проти цієї моделі, є той факт, що незважаючи на постійне зростання кількості споживачів канабісу в усьому світі, захворюваність на шизофренію залишається стабільною [42].

Третя модель – «гіпотеза спільного фактору» (існує спільний фактор, який відповідає за виникнення психозу та за розвиток синдрому залежності від вживання ПАР). Ця модель уявляється найбільш логічною, бо, дійсно, підвищений ризик виникнення залежності від канабісу та підвищений ризик розвитку шизофренії та інших психотичних розладів шизофренічного спектру може бути пов’язаний з деяким спільним фактором, в якості якого можуть виступати якісь генетичний чи соціальні фактори, а в групі людей, які знаходяться під впливом цього фактору, схильність до психотичних розладів та вживання канабісу можуть надавати синергічний вплив на виникнення клінічно обкресленої шизофренії [43, 44, 45].

Відомо, що етіологія шизофренії багатофакторна і це захворювання не є наслідком тільки генетичних факторів. В деяких роботах було показано, що у пацієнтів з коморбідними першим епізодом шизофренії, якому передувало вживання канабісу, в особистому анамнезі були і фізичне, і сексуальне насильство [46, 47]. Крім того, з позицій, що канабіс є «воротами важких наркотиків», досліджувались коморбідне вживання і таких психоактивних сполук, як лізергіндіетиламід, амфетамін, MDMA та ін., але дані відповідно цих груп пацієнтів також є дуже суперечливими, бо одні дослідження вказують на підтвердження «гіпотези спільного фактору», а інші, напроти, суперечать їй [47, 48].

Питання надання спеціалізованої допомоги пацієнтам на продромальному етапі розвитку шизофренії

Надзвичайно актуальним та суперечливим на теперішній час залишається питання лікування пацієнтів на продромальній стадії шизофренії, коли клінічний діагноз захворювання ще не встановлений. Ключовою дилемою при організації допомоги пацієнтам, які виявляють ознаки та симптоми продрому шизофренії, є питання: чи слід обмежитися подальшим спостереженням, чи розпочинати лікування?

Міжнародні рекомендації з клінічної практики рекомендують декілька практичних кроків у моніторингу пацієнтів у препсихотичному стані, але з обережністю відносяться до застосування антипсихотичних засобів, якщо пацієнт не відповідає діагностичним критеріям психотичного розладу. Отже для пацієнта в продромальному періоді психозу рекомендовано:

  1. Залучити особу до групи ризику;
  2. Оцінити та моніторити психічний стан;
  3. Надавати підтримку та лікувати коморбідні стани;
  4. Проводити психоосвіту для пацієнта та його родини;
  5. Сприяти розвитку у пацієнта навичок опанувати психотичні симптоми;
  6. Уникати стигматизації, попереджати самостигматизацію пацієнта;
  7. Уникати призначення антипсихотиків, поки не будуть присутні критерії психотичного розладу за МКХ 10 або DSM 5.

Деякі дані підтверджують доцільність когнітивно-поведінкової терапії (КПТ) під час початкової продромальної фази та додавання атипового антипсихотичного засобу у низькій дозі, якщо пацієнт переходить у більш пізню фазу, що характеризується синдромами BLIPS чи APS. Але ці ж дослідження наголошують, що поєднання КПТ та антипсихотичних препаратів може тільки затримати, але не запобігти прогресуванню психічного розладу. Будь-який ризик виникнення несприятливих метаболічних ускладнень виключає використання атипових антипсихотичних препаратів. Однією з можливих альтернатив є використання поліненасичених жирних кислот омега-3.

Клінічно корисним підходом було б розглядати продром шизофренії не як окрему діагностичну категорію за DSM 5, а як сукупність ознак та симптомів, пов’язаних із підвищеним ризиком розвитку психозу. Відповідно, особи, які перебувають у цій фазі, потребують ретельного спостереження та, можливо, раннього започаткування антипсихотичного засобу. Важливо залучати до співпраці пацієнта та його родину на вже ранньому етапі, щоб навчити їх орієнтуватися в діагностичній невизначеності, допомогти їм боротися зі стигмою, керувати факторами ризику і, нарешті, спільно визначати стратегію втручання.

Кохранівська база даних систематичних оглядів містить протокол метааналізу ранніх втручань в стадії продрому [49], який має бути проведений за 20-річний період з використанням клінічних критеріїв для виявлення людей, які мають ризик розвитку шизофренії, включаючи клінічні критерії високого ризику (КВР) («психічний стан ризику» - at-risk mental state (ARMS) або «продромальний синдром»); критерії надвисокого ризику (КНР) («ослаблений психотичний синдром» – attenuated psychotic syndrome (APS); «короткий обмежений переривчастий психотичний синдром» – Brief Limited Intermittent Psychotic Syndrome (BLIPS); та «генетичний ризик у поєднанні з порушенням функціонування».

До уваги братимуться наступні втручання:

  1. Фармакотерапія: будь-які пероральні антипсихотичні засоби.
  2. Альтернативні ліки (наприклад, омега 3, вітаміни В12, В6, фолієва кислота).
  3. Психотерапія: включаючи психодинамічно орієнтовану індивідуальну психотерапію, когнітивну поведінкову психотерапію, групову терапію (психодинамічно орієнтовану), системну терапію, міжособистісну терапію, інтегративну терапію, сімейну терапію.
  4. Психосоціальні втручання: включаючи психоедукацію (індивідуальну, групову та сімейну), метакогнітивний тренінг (індивідуальний та груповий), тренінг когнітивної реабілітації, тренінг соціальних навичок.
  5. Комбінована фармакотерапія та психотерапія або психосоціальні втручання; або психосоціальні втручання, що включають комбінацію щонайменше двох підходів, один з яких – фармакотерапія та один психотерапія або психосоціальне втручання.
  6. Плацебо.
  7. Відсутність втручання (допускаються короткі амбулаторні консультації рідші за один раз на 3 місяці).

В якості попередніх висновків автори виділили три групи втручань та зауважили їх особливостях:

1. Фармакотерапевтичне лікування, включаючи антипсихотичні засоби, тимостабілізатори та антидепресанти. Терапія антипсихотиками є загальновизнаним налагодженим лікуванням першого епізоду психозу. Однак, через низку потенційних побічних ефектів, а також відсутність надійних доказів того, що воно ефективне для профілактики психозу, антипсихотичне лікування пропонується в даний час в продромальній фазі хвороби лише для більш складних випадків і лише для декількох атипових антипсихотиків чні засоби [50]. Лікування антидепресантами не рекомендується для лікування епізоду гострого психозу, оскільки дані свідчать про те, що антидепресанти можуть бути пов'язані з ризиком погіршення перебігу психозу. Однак припускають, що лікування продромально-депресивних синдромів може фактично затримати початок психозу [51, 52]. Тимостабілізатори використовуються як лікування першої чи другої лінії біполярних розладів, але їх використання в продромальній стадії може бути корисним [53]. Анксіолітики застосовуються для короткочасного зменшення тривожності при першому епізоді психозу. Висловлюється думка, що зменшення тривожності в продромальній фазі хвороби може відтермінувати психоз [54].

2. Застосування нутрієнтів / біодобавок та альтернативних ліків (омега 3, гліцин, d-серин, вітаміни групи В, фолієва кислота, модулятори імунної відповіді). На підставі гіпотези про зміну метаболізму ліпідів, рівня гомоцистеїну та нейрозапалення при шизофренії у ряді досліджень вивчався вплив різних добавок, спрямованих на відновлення ліпідного обміну або низький вміст вітамінів у людей з надвисоким ризиком психозу, де в окремих випадках була доведена їх певна дієвість [55, 56].

3. Психотерапія або психосоціальні втручання, включаючи психоосвіту, навчання соціальним навичкам, метакогнітивне навчання, когнітивне відновлення, сімейну терапію, індивідуальну психотерапію, комбінований комплексний підхід. Більшість досліджень зосереджуються на психосоціальних методах різної тривалості і пропонують психосоціальні втручання як терапію першої лінії для продромальної стадії. Дослідження показали мінливу та загалом невелику ефективність різноманітних психосоціальних методів для людей із шизофренією, особливо протягом більш тривалого періоду оцінки [57, 58, 59]. Когнітивно-поведінкова терапія, показала найбільшу дієвість в декількох рандомізованих контрольованих дослідженнях.

Дійсно, станом на сьогодення пропонується безліч варіантів лікування в продромальній стадії шизофренії, і кожен з них може виявитися дієвим завдяки особливостям впливу на мозок пацієнтів. Так, фармакотерапії антипсихотиками ефективна щодо психотичних симптомів завдяки їх блокаді / агонізму мультирецепторних ділянок мозку. Зокрема, кортикальна трансмісія дофаміну через D1-рецептори може відігравати роль у порушенні робочої пам’яті та прояві негативних симптомів, тоді як активність дофаміну в стріатумі через D2-рецептори може модулювати гальмування відповіді, тимчасову організацію та моторну працездатність [60].

Тимостабілізатори можуть діяти як модулятори нейротрансмісії глутамату, протидіючи ефекту надмірної трансмісії глутамату. Анксіолітики можуть посилювати нейротрансмісію GABA, згодом знижуючи надмірну трансмісію глутамату. Обидва вони підтримують глутаматну гіпотезу шизофренії. Антидепресанти можуть посилювати серотонінергічну, норадренергічну або дофамінергічну нейротрансмісію в префронтальній корі, згодом впливаючи на когнітивні та депресивні симптоми в продромальній стадії шизофренії.

Нутрієнти / біодобавки та альтернативні ліки (омега 3, гліцин, d-серин, вітаміни групи В, фолієва кислота) діють як глутаматергічні модулятори (гліцин, d-серин), пригнічуючи підвищену імунну відповідь (ацетилсаліцилат та інші) або протидіючи зміненому фосфоліпідному обміну, який спостерігається у деяких людей із шизофренією [45, 46].

Психосоціальні втручання можуть підвищити впевненість у собі та самооцінку, когнітивні здібності, соціальні навички, соціальні взаємодії та соціальну підтримку, що все сприяє посиленню механізмів подолання та зменшенню тривожності та вразливості до стресових факторів, а згодом і до психозу. Низький ризик, пов’язаний з застосуванням омега-3 жирних кислотам та психосоціальними втручаннями, свідчить на їх користь як методів профілактичних втручань для людей, які ймовірно продромують. Більшість дослідників схиляється до доцільності комбінованого лікування продрому із сполученням антипсихотичних та/або антидепресантних препаратів, психотерапії для пацієнтів та їх сімей, а також прийому омега-3 жирних кислот.

Висновки

Втім, незважаючи на те, що стадія продрому шизофренії потенційно є найбільш оптимальною мішенню медичного первинного втручання, питання клінічної верифікації цього стану та методи терапевтичного втручання потребують подальших наукових досліджень та підтвердження результатів в реальній клінічній практиці. Крім того, залишається невирішеними ціла низка юридичних питань, бо надання спеціалізованої медичної допомоги особам, яким не встановлено будь-якого діагнозу психічного розладу, на теперішній час знаходиться у певному правовому вакуумі.

Посилання

  1. Skugarevsky OA, Skugarevskaya MM. Possibility of early detection and prevention of psychosis. The Bulletin of Chuvash Psychiatry and Psychology. 2015;11(2):10-25. URL: http://vppc.chuvsu.ru/lib/exe/fetch.php?media=issues:full:2015_11_02.pdf
  2. Early Psychosis Guidelines Working Group. Australian clinical guidelines for early psychosis. Melbourne: Orygen Youth Health; 2010. URL: https://www.orygen.org.au/Campus/Expert-Network/Resources/Free/Clinical-Practice/Australian-Clinical-Guidelines-for-Early-Psychosis/Australian-Clinical-Guidelines-for-Early-Psychosis.aspx?ext
  3. Kotlicka-Antczak M, Karbownik MS, Stawiski K, et al. Short clinically-based prediction model to forecast transition to psychosis in individuals at clinical high risk state. Eur Psychiatry. 2019;58:72-9. DOI: 10.1016/j.eurpsy.2019.02.007 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30870626
  4. Madaan V, Bestha DP, Kolli V. Schizophrenia prodrome: an optimal approach. Curr Psychiatry. 2014;13(3):16-20. URL: https://www.mdedge.com/psychiatry/article/80611/schizophrenia-other-psychotic-disorders/schizophrenia-prodrome-optimal
  5. Häfner H. From Onset and Prodromal Stage to a Life-Long Course of Schizophrenia and Its Symptom Dimensions: How Sex, Age, and Other Risk Factors Influence Incidence and Course of Illness. Psychiatry J. DOI: https://doi.org/10.1155/2019/9804836 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31139639
  6. Yung AR, Phillips LJ, Yuen HP, McGorry PD. Risk factors for psychosis in an ultra high-risk group: psychopathology and clinical features. Schizophrenia research. 2004;67(2):131-42. DOI: https://doi.org/10.1016/s0920-9964(03)00192-0 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14984872
  7. Orlova N, Shkliar M, Khaustova E. P03-295-The study of suicidal behavior at patients with anhedonia in schizophrenia. European Psychiatry. 2011;26:1464. DOI: https://doi.org/10.1016/S0924-9338(11)73169-8
  8. Gourzis P, Katrivanou A, Beratis, S. Symptomatology of the initial prodromal phase in schizophrenia. Schizophr Bull. 2002;28(3):415-29. DOI: https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.schbul.a006950 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12645674
  9. Levin ED, Wilson W, Rose JE, McEvoy J. Nicotine haloperidol interactions and cognitive performance in schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 1996;15(5):429–36. DOI: https://doi.org/10.1016/s0893-133x(96)00018-8 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8914115/
  10. Winklbaur B, Ebner N, Sachs G, Thau K, Fischer G. Substance abuse in patients with schizophrenia. Dialogues Clin Neurosci. 2006;8(1):37–43. PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181760/
  11. Dickey B, Azeni H, Weiss R, Sederer L. Schizophrenia, substance use disorders and medical co-morbidity. J Ment Health Policy Econ. 2000;3(1):27–33. DOI: https://doi.org/10.1002/1099-176x(200003)3:1%3C27::aid-mhp67%3E3.0.co;2-p PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967434
  12. Kavanagh DJ, McGrath J, Saunders JB, Dore G, Clark D. Substance misuse in patients with schizophrenia. Drugs. 2002;62(5):743–55. DOI: https://doi.org/10.2165/00003495-200262050-00003 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11929329/
  13. Munetz MR, Grande TP, Chambers MR. The incarceration of individuals with severe mental disorders. Community Ment Health J. 2001;37(4):361–72. DOI: https://doi.org/10.1023/a:1017508826264 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11482753
  14. Dixon L. Dual diagnosis of substance abuse in schizophrenia: prevalence and impact on outcome. Schizophr Res. 1999;35:93–100. DOI: https://doi.org/10.1016/s0920-9964(98)00161-3 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10190230
  15. Regier DA, Farmer ME, Donald SR, et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse. Results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) study. JAMA. 1990;264(19):2511–8. PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2232018
  16. Shaner A., Khalsa ME., Roberts L., et al. Unrecognised cocaine use among schizophrenic patients. Am J Psychiatry. 1993;150(5):758–62. DOI: https://doi.org/10.1176/ajp.150.5.758 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8480822
  17. Ziedonis D, Kosten T, Glazer W, Frances R. Nicotine dependence and schizophrenia. Hosp Community Psychiatry. 1994;45(3):204–6. DOI: 10.1176/ps.45.3.204 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7910577
  18. Brady K, Sinha R. Co-occuring mental and substance use disorders: the neurobiological effects of chronic stress. Am J Psychiatry. 2005;162(8):1483–93. DOI: https://doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1483 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16055769
  19. Chambers RA, Krsytall JH, Self DW. A neurobiological basis for substance abuse comorbidity in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2001;50(2):71–83. DOI: https://doi.org/10.1016/s0006-3223(01)01134-9 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11526998
  20. Linszen DH, Dingemans PM, Lenor ME. Cannabis abuse and the course of recent-onset schizophrenic disorders. Arch Gen Psychiatry. 1994;51(4):273–9. DOI: https://doi.org/10.1001/archpsyc.1994.03950040017002 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8161287
  21. Rodrigo C, Rajapakse S. Cannabis and Schizophrenia Spectrum Disorders: A Review of Clinical Studies. Indian J Psychol Med. 2009;31(2):62–70. DOI: 10.4103/0253-7176.63575 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21938097
  22. Andreasson S, Allebeck P, Engstrom A, Rydberg U. Cannabis and schizophrenia: a longitudinal study of Swedish conscripts. Lancet. 1987;2(8574):1483–5. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(87)92620-1 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2892048
  23. Arsenault L, Cannon M, Poulton R, Murray R, Caspi Amoffitt TE. Cannabis use in adolescence and risk for adult psychosis: longitudinal prospective study. BMJ. 2002;325(7374):1212–3. DOI: 10.1136/bmj.325.7374.1212 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12446537
  24. Fergusson DM, Norwood LJ, Ridder EM. Test of causal linkages between cannabis use and psychotic symptoms. Addiction. 2005;100(3):354–66. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1360-0443.2005.01001.x PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15733249
  25. Arsenault L, Cannon M, Witton J, Murray RM. Causal association between cannabis and psychosis: examination of the evidence. Br J Psychiatry. 2004;184:110–7. DOI: https://doi.org/10.1192/bjp.184.2.110 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14754822
  26. D'Souza DC, Perry E, MacDougall L, et al. The psychotomimetic effects of intravenous delta-9-tetrahydrocannabinol in healthy individuals: implications for psychosis. Neuropsychopharmacology. 2004;29(8):1558–72. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300496 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15173844
  27. Morrison PD, Zois DA, McKeown TD, et al. The acute effects of synthetic intravenous Delta9-tetrahydrocannabinol on psychosis, mood and cognitive functioning. Psychol Med. 2009;39(10):1607–16. DOI: https://doi.org/10.1017/s0033291709005522 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19335936
  28. Elsohly M, Slade D. Chemical constituents of marijuana: The complex mixture of natural cannabinoids. Life Sci. 2005;78(5):539–48. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2005.09.011 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16199061
  29. D’Souza DC, Sewell RA, Ranganathan M. Cannabis and psychosis/schizophrenia: Human studies. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2009;259(7):413–31. DOI: https://doi.org/10.1007/s00406-009-0024-2 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19609589
  30. Leweke FM, Giuffrida A, Wurster U, Emrich HM, Piomell D. Elevated endogenous cannabinoids in schizophrenia. Neuroreport. 1999;10(8):1665–9. DOI: https://doi.org/10.1097/00001756-199906030-00008 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10501554
  31. Leweke FM, Giuffrida A, Koethe D, Schreiber D, Nolden BM, Kranaster L, et al. Anandamide levels in cerebrospinal fluid of first-episode schizophrenic patients: Impact of cannabis use. Schizophr Res. 2007;94(1):29–36. DOI: https://doi.org/10.1016/j.schres.2007.04.025 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17566707
  32. Henquet C, Di Forti M, Morrison P, Kuepper R, Murray RM. Gene-environment interplay between cannabis and psychosis. Schizophr Bull. 2008;34(6):1111–21. DOI: https://doi.org/10.1093/schbul/sbn108 PMID: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18723841
  33. Compton MT, Chien VH, Bollini AM. Associations between past alcohol, cannabis, and cocaine use and current schizotypy among first-degree relatives of patients with schizophrenia and non-psychiatric controls. Psychiatr Q. 2009;80(3):143–54. DOI: https://doi.org/10.1007/s11126-009-9102-x PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19396546/
  34. Grech A, Takei N, Murray R. Comparison of cannabis use in psychotic patients and controls in London and Malta. Schizophr Res. 1998;29:22.
  35. McCreadie RG. Use of drugs, alcohol and tobacco by people with schizophrenia: Case control study. Br J Psychiatry. 2002;181:321–5. DOI: https://doi.org/10.1192/bjp.181.4.321 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12356659/
  36. Henquet C, Krabbendam L, Spauwen J, et al. Prospective cohort study of cannabis use, predisposition for psychosis, and psychotic symptoms in young people. BMJ. 2005;330(7481):11. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.38267.664086.63 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15574485/
  37. Schiffman J, Nakamura B, Earleywine M, LaBrie J. Symptoms of schizotypy precede cannabis use. Psychiatry Res. 2005;134(1):37–42. DOI: https://doi.org/10.1016/j.psychres.2005.01.004 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15808288/
  38. Andréasson S, Allebeck P, Engström A, Rydberg U. Cannabis and schizophrenia, a longitudinal study of Swedish conscripts. Lancet. 1987;2(8574):1483–6. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(87)92620-1 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2892048/
  39. Zammit S, Allebeck P, Andreasson S, Lundberg I, Lewis G. Self reported cannabis use as a risk factor for schizophrenia in Swedish conscripts of 1969: Historical cohort study. BMJ. 2002;325(7374):1199. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.325.7374.1199 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12446534/
  40. Corcoran CM, Kimhy D, Stanford A, Khan S, Walsh J, Thompson J, et al. Temporal association of cannabis use with symptoms in individuals at clinical high risk for psychosis. Schizophr Res. 2008;106(2):286–93. DOI: https://doi.org/10.1016/j.schres.2008.08.008 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18809298/
  41. Os J, Krabbendam L, Myin-Germeys I, Delespaul P. The schizophrenia envirome. Curr Opin Psychiatry. 2005;18(2):141–5. DOI: https://doi.org/10.1097/00001504-200503000-00006 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16639166/
  42. Arendt M, Mortensen PB, Rosenberg R, Pedersen CB, Waltoft BL. Familial predisposition for psychiatric disorder: Comparison of subjects treated for cannabis-induced psychosis and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(11):1269–74. DOI: https://doi.org/10.1001/archpsyc.65.11.1269 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18981338/
  43. Veling W, Mackenbach JP, van Os J, Hoek HW. Cannabis use and genetic predisposition for schizophrenia: A case-control study. Psychol Med. 2008;38(9):1251–6. DOI: https://doi.org/10.1017/s0033291708003474 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18485264/
  44. Henquet C, Krabbendam L, Spauwen J, Kaplan C, Lieb R, Wittchen HU, et al. Prospective cohort study of cannabis use, predisposition for psychosis, and psychotic symptoms in young people. BMJ. 2005;330(7481):11. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.38267.664086.63 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15574485/
  45. Compton MT, Furman AC, Kaslow NJ. Preliminary evidence of an association between childhood abuse and cannabis dependence among African American first-episode schizophrenia-spectrum disorder patients. Drug Alcohol Depend. 2004;76(3):311–6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2004.05.005 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15561482/
  46. Compton WM, Cottler LB, Ben Abdallah A, Phelps DL, Spitznagel EL, Horton JC. Substance dependence and other psychiatric disorders among drug dependent subjects: Race and gender correlates. Am J Addict. 2000;9(2):113–25. DOI: https://doi.org/10.1080/10550490050173181 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10934573/
  47. Dubertret C, Bidard I, Ades J, Gorwood P. Lifetime positive symptoms in patients with schizophrenia and cannabis abuse are partially explained by co-morbid addiction. Schizophr Res. 2006;86(1):284–90. DOI: https://doi.org/10.1016/j.schres.2006.05.006 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16806837/
  48. Arseneault L, Cannon M, Witton J, Murray RM. Causal association between cannabis and psychosis: Examination of the evidence. Br J Psychiatry. 2004;184:110–7. DOI: https://doi.org/10.1192/bjp.184.2.110 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14754822/
  49. Bošnjak D, Kekin I, Hew J, Kuzman MR. Early interventions for prodromal stage of psychosis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016;6:1. DOI: 10.1002/14651858.CD012236
  50. Schmidt SJ, Schultze-Lutter F, Schimmelmann BG, et al. EPA guidance on the early intervention in clinical high risk states of psychoses. Eur psychiatry. 2015;30(3):405-16. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eurpsy.2015.01.010 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25735810/
  51. Cornblatt BA, Lencz T, Smith CW, et al. Can antidepressants be used to treat the schizophrenia prodrome, results of a prospective, naturalistic treatment study of adolescents. J Clin Psychiatry. 2007;68(4):546-57. DOI: http://dx.doi.org/10.4088/JCP.v68n0410 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17474810/
  52. Fusar-Poli P, Valmaggia L, McGuire P. Can antidepressants prevent psychosis. Lancet. 2007;370(9601):1746-8. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(07)61732-2 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18037073/
  53. Berger E G, Wood J S, Ross M, et al. Neuroprotective effects of low-dose lithium in individuals at ultra-high risk for psychosis, a longitudinal MRI/MRS study. Curr Pharm Des. 2012;18(4):570-5. DOI: https://doi.org/10.2174/138161212799316163 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22239590/
  54. Addington J, Penn D, Woods SW, Addington D, Perkins DO. Social functioning in individuals at clinical high risk of psychosis. Schizophr Res. 2008;99(1):119-24. DOI: https://doi.org/10.1016/j.schres.2007.10.001 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18023329/
  55. Woods SW, Walsh BC, Hawkins KA, et al. Glycine treatment of the risk syndrome for psychosis: report of two pilot studies. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23(8):931-40. DOI: https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.09.008 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23089076/
  56. Kantrowitz JT, Woods SW, Petkova E, et al. D-serine for the treatment of negative symptoms in individuals at clinical high risk of schizophrenia: a pilot, double-blind, placebo-controlled, randomised parallel group mechanistic proof-of-concept trial. Lancet Psychiatry. 2015;2(5):403-12. DOI: https://doi.org/10.1016/s2215-0366(15)00098-x PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26360284/
  57. Jauhar S, McKenna PJ, Radua J, Fung E, Salvador R, Laws KR. Cognitive–behavioural therapy for the symptoms of schizophrenia: systematic review and meta-analysis with examination of potential bias. Br J Psychiatry. 2014;204(1):20-9. DOI: https://doi.org/10.1192/bjp.bp.112.116285 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24385461/
  58. Ruggeri M, Bonetto C, Lasalvia A, et al. Feasibility and effectiveness of a multi-element psychosocial intervention for first-episode psychosis: results from the cluster-randomized controlled GET UP PIANO trial in a catchment area of 10 million inhabitants. Schizophr bull. 2015;41(5):1192-203. DOI: https://doi.org/10.1093/schbul/sbv058 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25995057/
  59. Norman R, Lecomte T, Addington D, Anderson E. Canadian treatment guidelines on psychosocial treatment of schizophrenia in adults. Can J Psychiatry. 2017;62(9):617-23. DOI: https://doi.org/10.1177/0706743717719894 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28703017/
  60. Howes OD, Montgomery AJ, Asselin MC, Murray RM, Grasby PM, Mcguire PK. Molecular imaging studies of the striatal dopaminergic system in psychosis and predictions for the prodromal phase of psychosis. Br J Psychiatry Suppl. 2007;51:s13-8. DOI: https://doi.org/10.1192/bjp.191.51.s13 PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18055930/